摘要
背景
临床指南建议在心肌梗死（MI）后使用以下药物进行二级预防：(1) 抗血小板药、(2) 降脂药、(3) β受体阻滞剂和(4) 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ACEi/ARB）。本研究考察了社会人口统计学因素和合并症是否与接受指南推荐药物相关，并且这种接受是否与全因死亡率相关。
方法
对2014年至2022年间因首次MI出院存活的苏格兰西部地区53岁及以上患者进行了队列研究。指南导向治疗的接受定义为出院后3个月内分配的相关药物。年龄、性别、区域贫困程度、护理/养老院居住状况、MI发生年份以及预先存在的条件被纳入作为非接受的预测因子和全因死亡率分析中的协变量。
结果
在12,204名MI幸存者中，有7,898人（64.72%）接受了所有四类推荐药物。研究期间内未接受药物的情况增加，在女性、老年人、更贫困的人群、护理/养老院居民或那些患有房颤、慢性肾病、肝病、慢性阻塞性肺疾病或精神病的患者中更为常见；而在之前接受过血运重建术的患者中则较少见。调整社会人口统计学因素和预先存在的条件后，未接受药物与较高的死亡率相关（HR 1.15，95% CI 1.05–1.26）。由于区域贫困和护理/养老院居住导致的超额死亡率部分可以通过未接受ACEi/ARB（贫困为9.4%；护理/养老院居住为40.7%）和降脂药物（护理/养老院居住为39.7%）来解释。
结论
推荐的二级预防药物在女性、贫困人群、居住在护理/养老院以及伴有合并症的患者中不太可能被接受。均衡适当的ACEi/ARB用于二级预防可以略微减少心血管死亡率的社会经济不平等。
背景
心肌梗死后，患者面临复发性心血管事件和死亡的高风险[1]。这些患者的二级预防需要多个组成部分，包括使用药物[2]。临床指南[3, 4]推荐在MI后使用抗血小板药、β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和降脂药物，除非有禁忌症，因为它们已被证明在临床试验中减少主要不良心血管事件[5, 6]。然而，无论药物种类如何，按照指南推荐接受二级预防药物的人数比例一直很低[7]。在先前的一项研究中，遵循治疗指南与急性冠脉综合征（ACS）后一年死亡率较低有关，但只有40%的患者达到了这一目标[8]。已显示与指南导向处方相关的因素包括合并症（慢性肺病、外周动脉疾病（PAD）和肾功能损害）、MI分类和再灌注治疗的实施[9]。未能开药可能是由于实际或感知的禁忌症。例如，β受体阻滞剂历史上对于慢性阻塞性肺病患者是禁忌的[10]，尽管现代疗法已被证明是安全的，但它们仍然开具不足[11]。相反，某些诊断或治疗可能会增加对指南推荐处方的依从性，例如在MI前开始使用β受体阻滞剂治疗高血压。然而，推荐治疗的接受差异是否以及在多大程度上与死亡率相关尚未报告。
在这项研究中，我们评估了社会人口统计学和合并症因素是否与MI幸存者接受推荐的二级预防药物相关，以及这是否反过来与全因死亡率相关，整体和按合并症亚组分析。
方法
研究设计
使用NHS Greater Glasgow and Clyde治疗患者的电子健康记录链接提取构建了一个队列研究。数据保存并分析在西苏格兰安全港，一个可信的研究环境。研究样本包括2014-2022年间经历首次MI并在事件后存活出院的53岁及以上患者。应用两年回溯期识别首次MI。2012年时51岁及以上的居民数据可用，因此本研究仅包括2014年时53岁及以上的个体以适应回溯期。社区处方的配药数据用于确定出院后前三个月内的指南依从性。排除了出院后三个月内死亡的患者。死亡事件随访从出院后三个月开始。
测量
本研究使用了普通医院入院（苏格兰发病率记录01（SMR01））、精神科医院入院（苏格兰发病率记录04（SMR04））、死亡证明和配药处方（处方信息系统）的链接数据。
MI是从2014年1月1日至2022年12月31日期间任何诊断位置具有相关ICD-10代码的SMR01记录中确认的（附加文件1：表S1）。为了仅包括首次急性MI，排除了前两年内有MI住院史的患者，且仅包括研究期间的首次MI事件。MI住院期间在医院内死亡的患者也被排除。
主要结果是按照英国NICE（国家健康与护理优化研究所）、欧洲心脏病学会和美国心脏协会推荐的二级预防药物的接受情况[3,4,5, 13]；具体而言，在MI出院后的三个月内至少有一个推荐药物类别的配药处方。这些定义为：抗血小板治疗、降脂药、β受体阻滞剂（如果β受体阻滞剂有禁忌症，则为两种特定钙通道阻滞剂（CCB））、ACEi（或血管紧张素-II受体阻滞剂、ARB和ARNI（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂））。BNF（英国国家处方集）代码列在附加文件1：表S1中。次要结果是MI出院存活患者的全因死亡率。
社会人口统计学协变量包括区域贫困（使用2012年的苏格兰多重剥夺指数（SIMD）五分位数）、MI发生时的年龄、性别和护理/养老院居住状况，包括辅助生活以及需要熟练护理照顾的人员。护理/养老院居住状况通过处方信息系统中指标事件前两年内的任何护理/养老院配药来确认。
预先存在的合并症协变量包括心绞痛、冠状动脉血运重建（选择性经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠状动脉搭桥术[CABG]）、外周动脉疾病（PAD）、腹主动脉瘤（AAA）、心力衰竭（HF）、糖尿病、慢性肾病（CKD）、肝病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、精神病和抑郁症，通过指标MI事件前两年内的相关诊断、程序和处方代码确认。确认这些的方法和代码见附加文件1：表S1。
统计分析
使用二元逻辑回归分析未接受指南导向药物的情况，将年龄、性别、SIMD五分位数、护理/养老院居住状况和合并症条件作为两个增量模型中的预测因子：模型1仅包括年龄、性别和SIMD五分位数；模型2另外包括护理/养老院居住状况和合并症条件。因为护理/养老院居住状况和合并症可能是其他社会人口统计学因素的因果后果，模型1用于得出社会人口统计学因素的总关联。
使用Cox比例风险模型估计未接受药物与全因死亡率之间的关联，使用危险比（HR）及其95%置信区间，调整年龄、性别和SIMD，并使用从非接受倾向得分派生的精细分层权重加权[14]。SIMD五分位数用作从0（最不贫困）到1（最贫困）缩放的数值变量，以便系数可以解释为相对不平等指数（RII）[15]。倾向得分是使用年龄、性别、年份、护理/养老院居住状况和所有包含的合并症条件的二元逻辑模型派生的。基于未接受药物的患者（暴露组）创建了50个分层，这在大多数情况下已被证明是稳健的[16]。通过合并症亚组（心绞痛和血运重建、心力衰竭、其他心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性肾病和精神病与抑郁症）进行子组分析，使用相同的调整模型和类似构建的回归权重。因为药物接受定义为出院后三个月内，我们进行了里程碑分析，其中死亡率随访从出院后三个月开始，以避免不朽时间偏倚。
为了量化未接受药物可以在多大程度上解释与区域贫困和护理/养老院居住相关的超额风险，我们还基于g公式进行了中介分析[17]，采用2000次自举法计算95%置信区间。中介分析基于附加文件2：图S1所示的因果假设。暴露变量为区域贫困和护理/养老院居住，药物未接受为中介变量，死亡率为结局。合并症被调整为暴露后（贫困和护理/养老院居住）中介-结局混淆因素。统计分析使用R统计包版本4.3.0进行，使用_survival_和_CMAverse_包。
伦理和数据提取方法
NHS Greater Glasgow and Clyde当地隐私和咨询委员会授予了链接至国家卫生服务（NHS）患者数据的研究伦理批准。
西苏格兰安全港研究数据库NHS Greater Glasgow and Clyde（IRAS项目ID 321198，REC参考22/WS/1063）准备了队列和去标识化的链接数据。西苏格兰安全港是格拉斯哥大学和NHS Greater Glasgow and Clyde之间的合作伙伴关系，提供对该地区公民相关NHS健康数据的安全访问。更多详情可在此处找到：
结果
从2014年起有14,757例首次MI事件，其中12,857例出院存活。排除了出院后三个月内死亡的27名患者后，研究人群包括12,204名患者。总体而言，7,898名（64.72%）患者接受了符合指南推荐的急性MI后二级预防药物[3,4,5, 13]。未接受所有推荐药物的患者年龄更大，更有可能住在护理/养老院，更有可能曾患中风、PAD、AF、AAA、HF、CKD、精神病和抑郁症，但较不可能曾患有心绞痛或冠状动脉血运重建（表1）。在四类推荐药物中，ACEi/ARB（37.2%）分配最少，其次是BB/CCB（55.4%）、降脂药（66.2%），然后是抗血小板药（79.3%）。
表1 出院后接受推荐药物的心肌梗死患者特征
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在模型1中，年龄较大、女性和较高社会经济贫困与总体上不符合指南相关，所有四类药物都较不可能被年纪较大的个体服用（表2）。调整合并症后，贫困关联大幅减弱（模型2 OR 1.00，95% CI 0.89–1.12）。调整社会人口统计学因素后，未接受药物与护理/养老院居住（OR 1.65，95% CI 1.40–1.94）、AF（OR 1.28；95% CI 1.16–1.41）、AAA（OR 1.46；95% CI 1.13–1.88）、CKD（OR 1.64；95% CI 1.48–1.82）、肝病（OR 1.43；95% CI 1.18–1.74）、COPD（OR 1.34；95% CI 1.23–1.46）和精神病（OR 1.42；95% CI 1.20–1.67）相关。相反，先前接受PCI（OR 0.31；95% CI 0.29–0.34）和CABG（OR 0.59；95% CI 0.49–0.70）的患者更有可能接受所有推荐药物。
表2 社会人口统计学因素和预先存在条件与未接受药物之间关联的逻辑回归分析
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合并症与未接受药物的相关性详见表2。AF（OR 2.42；95% CI 2.08–2.83）和COPD（OR 1.48，95% CI 1.33–1.64）分别与未接受抗血小板药和β受体阻滞剂最强相关。肝病（OR 1.68；95% CI 1.30–2.16）和精神病（OR 1.65；95% CI 1.37–2.00）与未接受降脂药物最为相关。此外，CKD（OR 1.87，95% CI 1.68–2.09）和精神病（OR 1.61；95% CI 1.36–1.90）与未接受血管紧张素转换酶ACEi/ARB最强相关。
未接受药物与全因死亡率之间的关联如表3所示。未接受至少一类药物与整体上更高的死亡风险相关（HR 1.15；95% CI 1.05–1.26），并且在HF患者（HR 1.30；95% CI 1.17–1.45）、其他心血管疾病包括中风、AF、PAD和AAA（HR 1.18；95% CI 1.05–1.32）、CKD（HR 1.43；95% CI 1.24–1.65）和精神病/抑郁症（HR 1.13；95% CI 1.00–1.28）中也是如此。在有心绞痛/冠状动脉血运重建史（HR 1.11；95% CI 0.98–1.27）、COPD（HR 1.12；95% CI 0.98–1.28）和糖尿病（HR 1.16；95% CI 1.00–1.36）的亚组中关联较弱。
表3 未接受药物与全因死亡率之间的Cox比例风险模型，整体和按合并症亚组
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在每种单独的药物类别中，未接受降脂药物与最高的死亡风险相关（HR 1.24；95% CI 1.14–1.34），其次是ACEi/ARB（HR 1.23；95% CI 1.15–1.32）和BB/CCB（HR 1.09；95% CI 1.01–1.17）。未接受抗血小板药物的关联较弱（HR 1.04；95% CI 0.94–1.15）。
未接受降脂药物与COPD患者（HR 1.37；95% CI 1.22–1.55）、精神病或抑郁症患者（HR 1.31；95% CI 1.18–1.46）、HF患者（1.29；95% CI 1.07–1.32）、其他心血管疾病患者（HR 1.19；1.07–1.32）和心绞痛及先前冠状动脉血运重建患者（HR 1.19；95% CI 1.02–1.39）的最高死亡风险相关。在糖尿病亚组中关联较弱（HR 1.02；95% CI 0.88–1.18）。
未接受ACEi/ARB与所有亚组的死亡率相关。最强的关联是在CKD患者中（HR 1.47；95% CI 1.32–1.65），其次是HF患者（HR 1.35；95% CI 1.25–1.47）、COPD患者（HR 1.30；95% CI 1.18–1.44）、其他心血管疾病患者（1.28；95% CI 1.17–1.40）、糖尿病患者（HR 1.27；95% CI 1.13–1.43）、精神病和抑郁症患者（HR 1.19；95% CI 1.08–1.30），然后是心绞痛和先前冠状动脉血运重建患者（HR 1.13；95% CI 1.00–1.27）。
未接受BB/CCB与有心绞痛和冠状动脉血运重建史的患者（HR 1.18；95% CI 1.04–1.34）、精神病和抑郁症患者（HR 1.18；95% CI 1.07–1.31）、HF患者（HR 1.14；95% CI 1.04–1.25）和COPD患者（HR 1.14；95% CI 1.02–1.26）的死亡率相关。在其他心血管疾病（HR 1.10；95% CI 0.99–1.21）、糖尿病（HR 1.03；95% CI 0.90–1.17）和CKD（HR 1.18；95% CI 1.07–1.31）的亚组中关联较弱。未接受抗血小板治疗仅与COPD患者（HR 1.24；95% CI 1.07–1.44）的死亡率相关。
表4显示了未接受药物可以在多大程度上解释归因于区域贫困和护理/养老院居住的超额死亡风险。该模型考虑了由合并症引起的暴露后混淆，并确认了SIMD（HR 1.37；95% CI 1.24–1.48）和护理/养老院居住（HR 2.46；95% CI 2.25–2.67）与死亡率的关联。归因于区域贫困的超额死亡风险的一小部分（9.4%）可以通过未接受ACEi/ARB来解释。然而，至少一种药物类别的未接受几乎解释了护理/养老院居住的40%的超额风险；其中大部分是由于未接受降脂药物和/或ACEi/ARB。
表4 未接受指南导向药物作为SIMD或护理/养老院居住死亡率不平等潜在机制
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讨论
本研究表明，社会人口统计学因素和合并症与MI后未接受指南导向药物相关，这反过来又与调整社会人口统计学和合并症因素后的病例死亡率相关。这些不平等加剧了已知的MI发生风险在年龄、社会经济地位和合并症方面的差异。我们还发现，归因于贫困的超额风险部分可以通过未接受ACEi/ARB来解释，而归因于护理/养老院居住的风险可以通过未接受ACEi/ARB和降脂药物来解释。
除了生活方式的改变，使用指南推荐的药物治疗是二级预防的重要组成部分，这与现有研究结果一致，已被证明可以降低MI后主要不良心血管事件的风险[18]。本研究发现三分之二的患者在MI后未接受指南推荐的所有药物。这一发现与其他国家如德国（68.61%）[19]、澳大利亚（65%）[20]和美国（69%）[21]报道的结果一致。
年龄和护理/养老院作为药物接受的预测因子
尽管临床指南建议所有患者都应接受这些药物，除非有禁忌症，但在心血管疾病的二级预防药物处方中观察到了不平等现象。我们的研究发现，老年患者和住在护理/养老院的人接受指南推荐药物的可能性更低。这些发现与之前的研究一致，但有所扩展[22,23,24]。老年患者接受所有推荐药物可能性降低的一个潜在原因是医生通常会因为药代动力学参数（如吸收、分布、代谢和排泄）的年龄相关下降而开出更少的药物。尽管临床指南建议所有年龄段的MI患者都应接受基于证据的二级预防药物，年轻患者出院时更常被开具这些治疗方案[23,24,25,26]。在护理/养老院居民未接受指南导向药物的情况下，重要的是认识到开具药物的适当性基于具体的临床情况和个体患者的需求。本研究没有关于是否出于未在常规数据中捕捉到的原因而做出护理决策的数据。一个特别的例子是，一些患者可能处于姑息治疗阶段，启动二级预防并不合适。需要进一步调查以评估护理机构中药物管理决策过程和伦理框架。确实，有必要在护理机构和社区中的老年人群体中平衡二级预防策略的风险和收益。为此目的已有现有工具，例如STOPP（筛查老年人潜在不当处方的工具）和START（提醒医生正确治疗的筛查工具）[27]。
性别差异在接受药物方面
尽管临床指南建议男性和女性患者接受相同的治疗，但在现实世界中的应用往往有所不同。在接受药物方面的性别差异发现也与以前的研究一致[28,29,30, 32]。另一项研究强调了在MI治疗中给予循证药物的差异，女性由于其心血管风险被低估而不大可能接受适当的治疗。这些差异源于生物学差异和临床决策中隐性偏见的复杂相互作用[29, 33]。
社会经济决定因素对药物接收的影响
一项研究表明，最低社会经济阶层的患者不太可能接受二级预防药物治疗并达到治疗目标，这归因于成本相关问题[31]。由于苏格兰的处方免费，费用不应成为获取这些药物的障碍。相反，由于SIMD与未接收之间的关联在调整合并症后减弱并变得不显著，我们的发现表明合并症可能是某些患者未接受药物的主要原因。
合并症与药物接收
与先前的研究大致一致，我们的研究结果显示，大多数合并症患者在MI后不太可能接受指南推荐的药物。合并症患者未接受药物可能是由于这些合并症患者在临床试验中代表性不足，引发对这些药物对他们是否有益的担忧。例如，CKD患者对肌酐浓度升高的担忧[34, 35, 40]，尿毒症相关的血小板功能障碍[36]，以及肝病患者对生物转化和药物清除的担忧[37, 41,42,43]。然而，与本研究发现一致的是，在血液透析患者中使用指南推荐的药物与死亡风险降低相关[38]，最近的一项研究发现，在慢性肝病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，高强度他汀类药物治疗与全因死亡率降低相关[39]。除此之外，未接受指南推荐的药物也可能与对禁忌症更新知识不足有关。例如，即使后来发现心脏选择性β受体阻滞剂不会产生不良呼吸效应，人们仍认为其在COPD患者中是禁忌的[11]。
还有其他原因可能导致精神病患者不易接受指南推荐的药物[44]，例如由于与心理健康问题相关的污名，缺乏保险特别是在社会经济贫困区，医疗接触频率较低，以及来自共病条件的身体和心理限制[46]。通过多学科护理模式，由精神科医生、全科医生和心脏病专家共同参与，可以最小化精神病患者与普通人群之间的治疗差距[45]。
本研究的优势和局限性
这项大规模、非选择性的研究包含了研究人群中所有经历首次MI的患者。我们使用了基于社会人口统计学因素和合并症的倾向评分精细分层方法来减少混杂。然而，与所有观察性研究一样，不能排除残留混杂。通过配药确认了药物的接收情况，但我们无法确定患者在取药后是否服用了药物。我们也无法确定未开具药物是因为医生没有开处方还是患者没有兑现处方。未研究纵向药物接收及其与死亡率的时间变化关联。关于导致不接收和/或停止使用的二级预防药物禁忌症或药物不耐受原因的信息不可用。
临床意义
临床指南推荐MI后使用药物进行二级预防，但我们的研究表明相当一部分患者未接受这些药物，这主要由合并症驱动但不太可能完全由合法禁忌症解释。国家健康与护理优化研究所（NICE）指南为有特定药物禁忌症的患者提供了替代方案。将简化算法整合到常规临床实践中可以帮助提高指南推荐药物的覆盖率。
结论
既有的MI风险不平等因随后在二级预防和由此产生的死亡率方面的不平等而加剧。即使是那些没有禁忌症的患者，贫困、居住在护理/养老院和伴有合并症的人群也不太可能接受推荐的二级预防药物。这可以适度解释护理/养老院和较高贫困地区的MI后超额死亡率。
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