摘要
房颤（AF）的治疗需要实现转复和预防复发。舒张期中肌浆网通过兰尼碱受体2（RyR2）异常释放钙被认为是房颤的主要诱因之一。虽然导管消融术（CA）能够终止持续性房颤，但无法解决复发问题。在此背景下，我们描述了RyR2抑制剂M201-A的额外药理学和抗心律失常作用，包括一项I期临床试验的结果。M201-A在IC50值为0.35 μM时抑制IKACh，这与心房有效不应期（ERP）增加38%以及高心房选择性（心房ERP/心室ERP为5.7）相关。M201-A还抑制IKr（IC50值为0.43 μM），但在兔心室细胞和人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中仅引起动作电位时程的有限延长。M201-A是K201活性代谢物M201-R的r-对映体。口服540 mg K201后，患者体内M201-R的游离药物浓度比K201高出30倍（M201-A约为15倍），且12名患者中有6名（50%）在给药后2小时内实现了房颤转复。M201-A是主要贡献者，其生物活性比M201-B（s-对映体）和M201-R更强。此外，由于蛋白质结合率的原因，M201-A在人体中的生物活性比K201高出5倍。这些药理特性使其成为一种有前景的新治疗策略，特别是用于预防CA后的复发。
引言
2016年，全球房颤患病人数约为4600万，预计未来几十年内这一数字将因人口老龄化而翻倍或三倍增长。CAST和SWORD试验表明，传统房颤药物如钠通道阻滞剂（如莫里西嗪）和钾通道阻滞剂（如d-索他洛尔）与严重室性心律失常相关，因此在缺血性心脏病患者中禁用。此外，Ia类和Ic类药物会降低血压、心率和心脏功能，因此不能使用高剂量。过去二十年间，研究人员尝试开发房颤治疗药物，但成效有限。房颤通常分为以下几类：发作7天内的阵发性房颤、持续超过7天的持续性房颤以及持续超过1年的长期持续性房颤。
1994年，1,4-苯并噻嗪衍生物K201被发现具有细胞内Ca²⁺阻断作用，并在心肌Ca²⁺过载模型中表现出比Ca²⁺拮抗剂和β-受体阻滞剂更强的心脏保护作用。K201（也称为JTV519）是一种强效心脏保护剂，可同时抑制多种离子通道，包括钠通道（INa）、钾通道（IKr）和L型钙电流（ICa(L)）。此外，K201作为一种RyR2抑制剂，已被报道可抑制肌浆网Ca²⁺泄漏和肺静脉心肌细胞的延迟后去极化（DAD）。更重要的是，K201能够完全抑制持续性房颤的发生。K201在体内代谢为M-I、M201-R（M-II）、M-III和M-IV。随后研究表明，M201-R（外消旋体）是K201口服给药后的主要代谢产物。2008-2010年的一项研究发现，大多数K201在60分钟内转化为M201-R。在此之前，M201-R的疗效尚未得到证实。2010年，我们成功合成了M201-R；2015年，从M201-R中分离出r-对映体M201-A和s-对映体M201-B。M201-A在1 μM浓度下显著抑制RyR2。最近的研究表明，RyR2抑制剂M201-A在动物和人类中表现出利尿作用并改善心脏和肾功能。然而，M201-A的抗心律失常作用及其离子通道抑制活性尚不清楚。
本文讨论了M201-A、M201-B和K201的不同抗心律失常作用，并特别关注M201-A的药理特性，包括使用表达离子通道的细胞系对特定离子通道的研究、狗心房有效不应期（ERP）的评估、跨物种的血流动力学效应、豚鼠心房肌细胞、兔心室心肌细胞和人诱导多能干细胞衍生心肌细胞的电生理效应，以及最终的致心律失常风险和I期剂量递增人体研究。此外，我们描述了一项针对阵发性房颤患者的口服K201研究，显示患者暴露于生物活性代谢物M201-A及其疗效的有力证据。值得注意的是，I期研究证实了M201-A在有效靶向关键离子通道和RyR2的剂量下的安全性和耐受性。
M201-A的化学结构
M201-A的化学结构为(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并噻嗪-1-氧化物（分子量440）。K201、M201-R、M201-A和M201-B的化学结构如图1所示。K201（硫化物）在体内代谢为以下四种化合物：M-I、M201-R（M-II）、M-III和M-IV。M201-R（亚砜）通过氧化K201盐酸盐获得，并通过硅胶色谱法使用氯仿-甲醇混合物分离。
M201-A对离子通道活性的影响
通过稳定表达人离子通道基因的细胞系和豚鼠心房肌细胞研究了M201-A对离子通道的抑制作用，并将其与K201进行比较。M201-A在1 μM卡巴胆碱和10 μM腺苷条件下分别以IC50值0.35 μM和11.0 μM抑制IKACh。M201-A抑制IKur和GIRK的IC50值分别为3.70 μM和17.5 μM。在hERG通道（IKr）中，M201-A的IC50值为0.43 μM。
讨论与结论
近期关于房颤的基础和临床研究正在以新颖且重要的方式改变房颤的治疗。基础研究表明，肺静脉和心房心肌细胞中RyR2的异常Ca²⁺泄漏是房颤的诱因之一。临床研究表明，导管消融术（CA）可以转复持续性房颤，这是一种药物治疗无法实现的效果。与现有的心率和节律控制药物相比，CA具有明显优势，但无法解决复发问题。本研究表明，M201-A通过抑制RyR2和特定离子通道显著提高了心房选择性抗心律失常潜力，并表现出有限的心脏副作用风险。这些药理特性使其成为一种有前景的新治疗策略，特别是用于预防CA后的复发。
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