两项最新研究揭示了一种罕见神经退行性疾病的治疗前景，并展示了人工智能与实验验证相结合如何加速新治疗方案的发现。一个国际研究团队，结合了德国杜塞尔多夫大学医院和多家合作伙伴的临床专业知识，以及来自卢森堡大学和西班牙团队的计算技术，为Leigh综合征的治疗识别出了有前景的药物。
一种毁灭性的罕见疾病与研究模型的缺乏
Leigh综合征是一种影响大脑的进行性疾病。它通常在儿童期发作，严重症状导致运动障碍、智力残疾和早逝。作为一组被称为线粒体疾病的罕见遗传病之一，Leigh综合征影响约每36,000人中的1人。
这是一种目前治疗选择极其有限的毁灭性疾病。与其他罕见疾病一样，患者数量少使得研究更加复杂。在Leigh综合征的情况下，问题因缺乏能在实验室中忠实地模拟该疾病的细胞或动物模型而加剧。为应对这一挑战，一个大型国际合作者团队致力于开发创新策略，以加速药物发现过程。
改进药物发现的综合方法：体外、体内与计算机模拟
这两项最近发表在《细胞》和《自然通讯》上的研究，展示了结合多种方法进行治疗发现的潜力。"开发计算工具以加速药物筛选过程（这一过程成本高且耗时）的兴趣日益增长，"卢森堡系统生物医学中心(LCSB)和西班牙毕尔巴鄂CIC bioGUNE的计算生物学组负责人Antonio Del Sol教授强调。"凭借我们的人工智能专业知识，我们可以构建创新的管道，帮助减少需要在实验室评估的潜在药物数量，并识别出有前景的新化合物。"
与实验团队和临床医生的合作对于在相关疾病模型中验证计算预测至关重要。在这些模型中，从患者捐赠的皮肤细胞衍生出的细胞培养物和脑类器官——复杂的3D细胞系统——对揭示病理机制和测试有前景化合物的作用效果和作用模式至关重要。
该跨学科联盟为Leigh综合征获得的结果展示了计算药物发现（即所谓的计算机模拟筛选）与体外和体内实验验证相结合如何加速转化研究。这导致识别出几种可能被重新定位用于治疗患者的现有药物。
识别有前景的可再利用化合物
在第一项研究中，研究人员测试了一个包含5500多种药物的库，这些药物已经获批用于其他疾病，或有广泛的安全性和有效性数据。在这些药物中，西地那非(Sildenafil)——目前获批用于治疗成人的勃起功能障碍和婴儿的肺动脉高压——被确定为Leigh综合征的潜在治疗候选药物。
通过将多组学分析（一种整合从RNA到脂质等全部分子数据的方法）与计算建模相结合，研究团队揭示了西地那非在Leigh综合征脑类器官中的作用机制。
"在细胞和动物模型中观察到对新陈代谢、细胞功能和寿命的积极影响后，西地那非被用于六名患者的同情治疗，"杜塞尔多夫大学医院干细胞代谢组负责人Alessandro Prigione教授报告称。"他们显示出临床状况和运动功能的初步改善。我们现在正计划进行更大规模的临床试验，以确认其安全性和有效性。"
在第二项研究中，研究人员使用深度学习算法加速这一过程，进行了另一次药物再利用筛选。他们确定了另一种化合物——塔拉罗唑(talarozole)，最初为痤疮和银屑病开发——作为Leigh综合征的其他有前景的候选药物，并为其在治疗线粒体疾病方面的用途申请了专利。
除了代表对罕见疾病治疗的重大进展外，这些发现还凸显了计算方法在药物发现方面的强大贡献。"从促进最有前景化合物的优先排序和确定感兴趣的新分子，到分析药物的作用机制并指导更有效疗法的设计，计算机模拟方法正成为加速向患者转化的关键要素，"Del Sol教授总结道。
这个由国际和跨学科研究者组成的团队开发的方法学流程，可能代表了发现其他罕见神经疾病新治疗机会的蓝图。
参考文献：
Menacho C, Okawa S, Álvarez-Merz I, 等. 通过脑类器官中的深度学习筛选加速Leigh综合征药物发现. Nat Commun. 2026;17(1):3570.
Zink A, Dai DF, Wittich A, 等. 基于多能干细胞的筛选揭示西地那非作为线粒体疾病疗法. Cell. 2026;189(6):1656-1679.e42.
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