在走出Denali Therapeutics的作战室，宣布这家总部位于犹他州的生物技术公司的亨特综合征药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准后，CEO瑞安·瓦茨(Ryan Watts)需要打一个电话。
几个月前，在盐湖城外自家牧场的家中，瓦茨收到了一位患者的母亲发来的电子邮件。这位患者患有毁灭性的溶酶体贮积症，这种疾病通常在患者20岁前夺走生命。Denali的tividenofusp alfa在FDA的审批过程中被延迟了三个月，而对亨特综合征患者而言，时间就是生命。
"我儿子现在就需要你们的药物，"这位母亲告诉瓦茨，"不能再有任何延误了。"
阅读完邮件后，瓦茨记得妻子对他说："这很不容易。你为此奋斗了20年，这真的很难。"
因此，当tividenofusp alfa最终在3月25日获得批准，并以Avlayah的品牌名称上市时，瓦茨知道他必须给那位母亲回电话——即使他当时激动得说不出话来。
"这是我职业生涯中最伟大的时刻，"瓦茨在周四接受犹他州生物科技社区中心BioHive颁发的"年度远见者"奖项时说道。
过去的就让它过去
瓦茨上周在盐湖城BioHive Live活动间隙向《BioSpace》讲述了同样的故事，回顾了公司刚刚取得的成就。
Avlayah上市前的最后一年充满戏剧性，但这款药物的研发实际上始于20年前。瓦茨是一位受过科学训练的专家，此前曾担任基因泰克(Genentech)神经科学部门主管，帮助这家创新性罗氏(Roche)部门重新聚焦大脑研究。他在那里的实验室专注于解决血脑屏障的奥秘，以改善药物进入这一关键器官的通道。
巧合的是，这项工作始于2006年，与之前唯一一款亨特综合征药物获批的年份相同。瓦茨向《BioSpace》表示，自那以后，亨特综合征患者群体一直在等待更好的疗法——一种真正能靶向大脑并延长患病男孩寿命的治疗方案。
亨特综合征通常在两、三岁左右发作，剥夺男孩已经获得的里程碑式能力，如说话和行走。
11年前，瓦茨离开基因泰克创立了Denali，开始缓慢构建一种名为TransportVehicle的脑部递送系统，该系统有朝一日能成为像Avlayah这样的治疗药物的基础。这家生物技术公司专注于溶酶体贮积障碍，因为许多已获批的酶疗法根本无法进入大脑。
Avlayah于2025年7月提交给FDA，这是一个罕见病疗法提交给监管机构的有利时机。然而，这一年中，FDA一直受到大规模裁员、领导层内斗以及关于如何处理非标准临床试验的公开分歧的困扰。
该申请基于一项针对47名患者的1/2期研究——这是一种单臂研究。Denali在2025年2月报告称，与亨特综合征相关的关键生物标志物已恢复正常，长期安全数据显示该药物在两年内耐受性良好。
申请被顺利接受，获得优先审查，并设定于1月5日做出决定。在此期间，Denali开始扩充上市团队，准备在2025年底之前将产品提供给患者。
然后，意外发生了。2025年10月，FDA将申请延迟了三个月。
瓦茨表示，延迟是基于"文书错误"。第三方供应商在数据表中错误地添加了一个分子量，导致计算错误。FDA的精干团队发现了这一问题。错误在四天内得到纠正，但延迟已经确定。
尽管人们对FDA的监管延迟和其他挑战有所担忧，瓦茨称赞审查Avlayah的团队工作细致。他表示，这一过程"清晰、线性、严谨"。
"我认为这没什么。过去的就让它过去，"瓦茨谈到收到患者母亲邮件的那一刻时表示。
最终，该药物获得了批准。
"我们已经准备就绪，"瓦茨说，"产品已经制造完成，一旦标签获批，我们就可以立即上市。"将药物投入市场渠道实际上需要大约两周时间——但瓦茨表示，Denali确保了所有可以提前完成的工作都已准备就绪。"砰的一声，打印完成，现在已进入渠道，"他补充道。目前，公司正在与保险公司协商产品的报销事宜，同时患者正在努力获得处方。
"许多罕见病药物上市都有一个S形曲线，挑战在于确保你能获得报销以开始用药，这是一个过程，"瓦茨说。
当被问及目前是否有人已获得Avlayah的报销并接受治疗时，瓦茨表示："敬请期待。"
概念验证
这位CEO希望Avlayah的获批能够缓解更广泛罕见病社区的一些担忧。他很清楚，尽管Avlayah获得了批准，但同行公司REGENXBIO的基因疗法RGX-121却没有这么幸运。
瓦茨拒绝详细说明REGENXBIO申请中可能出现的问题（该申请于2月9日被FDA拒绝），但指出两家公司正在研究两种完全不同的作用机制。Avlayah还显示了关键生物标志物的明显改善。"这与其他任何药物所展示的都不同，"他说。
Denali没有在REGENXBIO之后进入亨特综合征市场，而是成为20年来该疾病的首款新药，前景一片光明。
"Avlayah代表了首款使用这种机制将大分子送入大脑的FDA批准药物，"瓦茨解释道，"对我们来说，这实际上只是一个开始。"
分析师将Avlayah的获批视为Denali递送概念的证明。该公司对其平台有宏伟计划，包括针对Sanfilippo综合征、庞贝病和阿尔茨海默病的项目。与此同时，与渤健(Biogen)的合作项目正针对帕金森病。
"显然，罕见病对我们非常重要，但实际上，我们的核心技术是将药物送入大脑的递送技术，"瓦茨解释道。
像亨特综合征这样的罕见病不仅是Denali技术的完美试验场，也是公司成为独立商业生物技术公司的目标的试金石。该适应症患者数量较少，在美国约有500名患者。但一旦增加其他适应症的更多药物，Denali将能够依靠同一支团队和类似的临床医生快速上市。
Denali在亨特综合征领域的工作也尚未结束。瓦茨指出，FDA标签目前仅涵盖儿童，他知道成年人也想要获得这种治疗。
"有很多值得庆祝的事情，但总有工作要做，"他说。
Denali最近还从武田制药(Takeda)收回了针对GRN相关额颞叶痴呆(FTD-GRN)的颗粒蛋白原替代疗法DNL593的权利。两家公司于2018年开始合作三个项目，这些项目覆盖了痴呆症领域的广泛范围，使用Denali的TransportVehicle技术针对三个不同的靶点。
瓦茨解释说，两个tau TREM2项目遇到了早期挑战，因为竞争对手公司发现该靶点没有临床益处，但检测到了淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，这是现代阿尔茨海默病药物常见的副作用。ARIA可能表明大脑出血或肿胀。随着前景黯淡和临床前数据表明徒劳，Denali和武田的tau项目被搁置。
针对FTD-GRN的颗粒蛋白原项目仍然保留，虽然前景看好，但瓦茨表示它只能帮助约5%的痴呆症患者群体。考虑到50/50的利润分成，收入不足以让武田继续投入。而Denali则专注于较小的罕见病领域，因此FTD项目非常契合。
"挑战在于，当你与武田这样的大型合作伙伴合作时，研究TREM2非常合理，研究tau也非常合理，"瓦茨说，"如果你在阿尔茨海默病上取得成功，商业潜力巨大。"
Denali CEO理解武田的决定——这家大型制药公司正在进行重大的管线重组——但他渴望看到DNL593项目继续推进。
在Avlayah之后，这个FTD项目将成为Denali的下一个重点，瓦茨预计公司将进入更常见的疾病领域。可能会有合作伙伴关系，但瓦茨致力于将Denali打造成一家主要的独立生物技术公司。
"在Denali，我们的最终目标是发现、开发和提供药物，而在罕见病和超罕见病领域，你实际上可以完成所有这三个环节。目标是将所有收入重新投入，用于发现更多药物，"瓦茨说，"在接下来的20年里，我们希望回顾时能够看到，我们现在有多种药物正在商业化。"
（编辑注：2026年4月22日：本文先前版本错误地陈述了FTD-GRN项目的名称。应为DNL593而非DNL919。《BioSpace》对此错误表示歉意。）
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