七大趋势塑造制药制剂开发未来
作者：Can Araman（生物分子制剂首席科学家）、Moritz Beck-Broichsitter（制剂服务副主任）等13位MilliporeSigma专家
新兴技术和颠覆性制造理念正为制药企业创造全新机遇。近年来，制药行业在研发效率方面取得显著突破——开发周期显著缩短，2021年全球批准新药数量达历史峰值。这既体现了行业快速响应紧急需求的能力（如RNA疫苗开发），也暴露出新型治疗手段带来的制剂技术挑战。制药领域正呈现三大核心趋势：连续制造等先进工艺的普及、个性化按需制药技术（如3D打印）的发展，以及解决难溶性化合物的技术突破。数字化、复杂分子和快速开发节奏催生了建模预测技术和数字协作模式，同时生物分子研发管线的激增对蛋白纯化和稳定性控制提出了更高要求。
连续制造：从粉末到药片的范式转变
片剂作为主流剂型面临传统批次生产的局限。当前批次生产需经历混合、压片、包衣等离散工序，存在流程僵化和效率瓶颈。美国FDA支持的连续制造（CM）革命通过原料持续进料、在线质量监控实现"粉末到药片"的全流程自动化。强生公司普泽力（Prezista）2016年转为CM后，生产测试周期缩短80%，废弃物减少三分之一，生产环节从7个缩减至2个。尽管CM对原料属性（如堆密度、粒径分布）提出更高要求，但通过质量源于设计（QbD）方法，结合实时释放测试（RTRT）和过程分析技术（PAT），可确保工艺稳健性和质量一致性。
计算建模在固体制剂开发中的应用
工业数字化推动统计学习和物理建模技术革新制剂研发。对于多尺度的制剂问题，量子力学计算可解析分子电子结构，结合COSMO-RS模型可预测溶解度、分配系数等关键参数。数据驱动模型与机器学习技术正加速发展，如基于部分最小二乘判别分析（PLS-DA）的共无定形制剂预测平台。扰动链统计缔合流体理论（PC-SAFT）则成为评估固体分散体物理稳定性的利器。这些技术不仅减少实验筛选成本，还能指导混合、研磨等单元操作的参数优化。
增材制造对生产模式的影响
3D打印技术开启个性化制药新时代，既可满足个体化用药需求，又可加速临床材料供应。该技术通过数字化设计实现实时工艺调整，结合过程分析技术实现自动化制剂开发。粉末床熔融系统适用于大规模工业生产，而熔融沉积系统则适合区域性个性化制造。实现该技术落地需融合工程设计、制剂知识和QbD理念，并建立新型过程控制体系。监管机构需早期介入以制定配套质量标准，同时激发辅料供应商的创新潜力。
突破难溶性API的增溶技术瓶颈
口服制剂开发中，70%-90%研发管线药物存在溶解度问题。BCS分类显示，II类和IV类药物需通过物理化学改性提升溶解特性。无定形固体分散体（ASD）通过破坏晶体结构增强溶解速率，但需聚合物基质稳定以避免重结晶。热熔挤出和喷雾干燥技术已广泛应用于ASD制备，近期三元聚合物体系研究和表面活性剂/环糊精包合技术进一步拓展了解决方案。预计未来十年，新型增溶技术将重点突破高分子量疏水性分子的开发瓶颈。
蛋白质纯化工艺优化
抗体和Fc融合蛋白生产中，低pH条件可能引发聚集风险。通过优化缓冲液条件、选择防聚集层析介质，结合多元醇/糖类辅料（如海藻糖、甘露醇）添加，可显著降低聚集风险。聚乙二醇4000（PEG4000）的添加不仅使蛋白A层析洗脱峰更尖锐，还实现了宿主细胞蛋白清除率提升40%，工艺成本降低。辅料组合（如PEG4000+蔗糖）可同步改善层析性能和病毒灭活效果，且无需额外脱盐步骤，已验证不影响后续阳离子交换层析的结合载量。
皮下注射用高浓度蛋白制剂开发
皮下给药（1.5-2mL）推动单抗制剂向高浓度（50-200mg/mL）发展。当浓度超过100mg/mL时，分子间相互作用可能导致粘度升高和物理稳定性下降。通过添加基础氨基酸（如精氨酸）和有机酸（如苯磺酸）组合，可实现协同降粘效果。默克团队验证，BS酸+吡哆醇盐酸盐组合可使英夫利昔单抗和依洛尤单抗浓度提升至200mg/mL以上，且在强制降解实验中单体含量提高15%。但需注意温度敏感型辅料的应用限制，建议采用加速稳定性研究替代强制降解评估。
mRNA技术：现状与未来潜力
脂质纳米颗粒（LNP）作为当前最成熟的mRNA递送载体，由可离子化脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG-脂质组成。微流控混合技术实现mRNA的高效封装，但-70℃以下超低温储存要求制约了疫苗全球分发。冻干技术虽可提升稳定性，但需解决过程应力导致的活性损失问题。Pfizer最新III期临床正评估冻干版Comirnaty的安全性。当前LNPs主要靶向肝脏，通过表面修饰抗体/配体可拓展至肺、肿瘤等靶器官，为癌症免疫治疗和罕见病基因编辑开辟新方向。
展望与挑战
制药行业正加速创新步伐，但新型辅料和工艺面临监管壁垒。FDA设立的新辅料预审计划和先进制造倡议（包括连续制造、AI应用）为技术转化扫清障碍。辅料供应商需加强与药企协作，针对特定制剂难题（如高浓度单抗开发）提供定制化解决方案。随着更清晰的监管指南和产业协作深化，2025-2030年将见证颠覆性技术（如mRNA药物、AI驱动制造）的集中爆发，推动制药行业进入精准化、智能化新纪元。
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