一项发表于《Psychopharmacology》的研究发现，破坏一个名为“联合核”（nucleus reuniens）的特定脑区，可减少雄性和雌性大鼠的抑郁样行为。研究还表明，雄性和雌性大脑对抗抑郁治疗和脑回路变化的反应不同，强调在心理健康研究中应将性别视为一个生物学因素。
抑郁症是全球最令人丧失能力的健康问题之一，女性的患病率约为男性的两倍。虽然目前的抗抑郁药物对许多患者有效，但通常需要数周才能起效，并且对高达三分之一的患者无效。研究人员正在积极寻找大脑中新的治疗靶点，以开发更快、更有效的治疗方法。
一个有前景的方向是理解调节压力和情绪处理的脑回路。联合核是位于丘脑中的一个小区域，它在前额叶皮层和海马体之间起桥梁作用，而这两个区域都与抑郁症密切相关。
该研究小组此前的研究表明，破坏雄性大鼠的联合核可减少抑郁样行为并防止压力相关的脑部变化。然而，早期实验仅在雄性大鼠中进行。鉴于抑郁症中明确存在的性别差异，研究团队希望在雌性大鼠中重复这些发现，并比较在该脑回路被破坏时，雄性和雌性大鼠对常见抗抑郁药的反应。
这项研究由雅典国家与卡波迪斯特里亚大学（National and Kapodistrian University of Athens）的Christina Dalla及其同事完成。他们使用成年雄性和雌性Wistar大鼠，并根据性别、手术类型（假手术或联合核损伤）和药物治疗（舍曲林、氯米帕明或安慰剂）将其分为多个组别。
为了干扰脑回路，部分大鼠接受了化学物质（NMDA）诱导的联合核精准损伤。另一些则接受了未造成实际脑损伤的假手术。恢复期后，研究人员使用“强迫游泳测试”对动物进行测试，这是一种常用于评估抗抑郁效果的行为测试。在该测试中，大鼠被置于水中观察其行为——不动被视为绝望的标志，而游泳和攀爬则表明积极应对。
这些大鼠要么未接受治疗，要么在测试前接受两种抗抑郁药物之一。舍曲林是一种选择性血清素再摄取抑制剂，而氯米帕明是一种三环类抗抑郁药，影响血清素和去甲肾上腺素。测试后，研究人员使用一种称为c-Fos的神经元激活标志物来检查大脑组织中的活动水平。
结果发现，联合核损伤在雄性和雌性大鼠中均产生了类似抗抑郁的效果。受损大鼠在强迫游泳测试中表现出更少的不动行为和更多的主动行为，尤其是游泳行为。这些行为变化的幅度与舍曲林和氯米帕明治疗的效果相当，表明破坏该脑回路对情绪相关行为有显著影响。
然而，研究人员也发现了重要的性别差异以及两种抗抑郁药之间的不同效果。
在雌性大鼠中，无论手术或治疗如何，其基础行为表现出比雄性更多的不动和更少的游泳。两种抗抑郁药都减少了不动行为并增加了主动行为，但只有氯米帕明增加了攀爬行为。与血清素功能相关的“头部摇晃”行为，在雄性中因舍曲林和损伤而增加，但在雌性中仅部分增加。
在大脑激活模式方面，研究人员发现雌性在游泳测试后前额叶皮层和海马体的活动比雄性更高。这种增强的激活在雌性中被氯米帕明降低，但未被舍曲林影响。相反，雄性大鼠没有出现这些变化，表明其大脑对压力和抗抑郁药的反应不同。
在联合核本身，雌性在基线状态和舍曲林治疗后的大脑激活水平低于雄性。氯米帕明降低了该脑区的活动，但仅在雄性中有效。有趣的是，损伤消除了许多行为与大脑活动之间的通常相关性，这表明破坏该回路改变了大脑对压力的处理方式。
这些结果表明，相同的脑操作——破坏联合核——可以在两种性别中产生相似的行为结果，但潜在的大脑活动模式却不同。即使在行为表现相似的情况下，血清素能和去甲肾上腺素能抗抑郁药对不同脑区的影响也因性别而异。
该研究揭示了脑回路和性别在抑郁症中的重要性，但也存在一些局限。研究人员主要使用强迫游泳测试作为行为测量手段。尽管该测试广泛用于抗抑郁研究，但它并不能完全反映人类抑郁症的复杂性。它测量的是对急性压力的行为反应，可能无法反映长期的情绪变化。未来的研究应探索在其他抑郁症模型（如慢性压力范式）中是否也能观察到类似效果。
另一个值得进一步研究的领域是不同神经递质系统（如谷氨酸、血清素和去甲肾上腺素）在该脑回路中的相互作用。已知联合核使用谷氨酸在脑区之间进行通信，并接收血清素输入，但几乎不接收去甲肾上腺素。这可能解释了为什么其损伤更类似于舍曲林而非氯米帕明的效果。
最后，性激素在调节这些大脑反应中的作用仍是一个未解之谜。雌激素和睾酮可能会影响前额叶皮层等脑区对压力和药物的反应，特别是在雌性个体中。
研究人员总结道：“总之，本研究强调了在解释与脑回路及其对抑郁样表型贡献相关的研究结果时，性别因素的重要性。事实上，性别差异不仅可能出现在行为测试和治疗反应中，也可能出现在边缘下结构在抑郁症中的作用中。重要的是，我们证明了联合核确实在压力反应中起到了关键作用。”
该研究题为《Prefrontal cortex–nucleus reuniens–hippocampus network exhibits sex-differentiated responses to stress and antidepressant treatment in rats》，由V. Kafetzopoulos、N. Kokras、Filippos Katsaitis、N. Sousa、H. Leite-Almeida、I. Sotiropoulos 和 C. Dalla共同撰写。
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