背景 日本指南推荐心脏结节病（CS）的皮质类固醇维持剂量为5–10毫克/天；然而，最佳剂量仍不清楚。本研究旨在评估维持剂量和皮质类固醇重新递增对CS患者预后的影响。
方法 这项多中心回顾性队列研究使用了日本全国性CS注册数据库的数据。共纳入352名根据日本循环学会2016年指南诊断并接受口服皮质类固醇治疗的患者。根据维持剂量将患者分组：低剂量（<5.0毫克/天）、推荐剂量（5.0–10.0毫克/天）和高剂量（>10.0毫克/天）。分析临床结局。主要结局是全因死亡率。
结果 低剂量组、推荐剂量组和高剂量组分别占患者的11%（n=40）、78%（n=276）和10%（n=36），平均维持剂量分别为2.2毫克/天、6.7毫克/天和16.2毫克/天。在中位随访5.12年期间，39名患者（11%）死亡。Kaplan-Meier生存分析显示推荐剂量组的生存率在统计学上显著更好，而高剂量组结局显著更差（log-rank p=0.012）。19%的患者发生了皮质类固醇重新递增（9%在达到维持剂量前，11%在达到维持剂量后）。推荐剂量组的全因死亡率为8%，而低剂量组为25%，高剂量组为17%。在单变量分析中，高剂量组中达到维持剂量后的重新递增与死亡率相关（HR 4.34, 95% CI 1.24至98.3），而低剂量组中达到维持剂量前的重新递增与死亡率相关（HR 19.41, 95% CI 2.71至138.5）。
结论 推荐剂量的皮质类固醇维持治疗与CS患者更好的预后相关。在临床管理中，达到并维持这一剂量似乎至关重要。
关于本话题的已知信息
日本指南推荐心脏结节病的皮质类固醇维持剂量为5.0–10.0毫克/天，但剂量选择的预后影响以及皮质类固醇重新递增的临床意义仍不确定。
本研究新增内容
在一项纳入352名开始口服皮质类固醇患者的多中心回顾性队列中，与低剂量组（25%）和高剂量组（17%）相比，推荐剂量组的全因死亡率最低（8%）。高剂量组中，达到维持剂量后的重新递增与更高的死亡率相关（HR 4.34, 95% CI 1.24至98.3），而低剂量组中，达到维持剂量前的重新递增与更高的死亡率相关（HR 19.41, 95% CI 2.71至138.5）。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
这些发现支持指南推荐的维持剂量方案，并提示重新递增的需求可能标志着需要更密切监测和治疗调整的高风险患者，同时需要前瞻性研究来确认因果关系并优化减量策略。
引言
结节病是一种原因不明的系统性肉芽肿性疾病。由炎症引起的结节性肉芽肿可累及多个器官，包括心脏，且已充分证实结节病患者的预后在很大程度上取决于心脏受累情况。心脏受累称为心脏结节病（CS），会导致心力衰竭、室性心律失常甚至心脏性猝死。免疫抑制药物是一线治疗方案，有时需要非药物治疗，包括起搏器植入、植入式心律转复除颤器、心脏再同步化治疗和射频导管消融。皮质类固醇是CS免疫抑制治疗的基石，甲氨蝶呤和英夫利西单抗常用作二线药物。初始皮质类固醇剂量通常为30毫克/天（0.5毫克/公斤/天）或60毫克/隔天（1.0毫克/公斤/隔天），持续4周。随后每2–4周以5毫克/天或10毫克/隔天的速度减量。当前指南推荐维持剂量为5–10毫克/天或10–20毫克/隔天，注册数据库报告的平均维持剂量为7.5毫克/天。然而，关于CS皮质类固醇的最佳初始剂量、减量策略和维持方案仍缺乏强有力的证据。本研究旨在探讨维持剂量和皮质类固醇重新递增对CS患者预后的影响。
方法
研究人群
本研究是一项多中心、回顾性队列研究，基于2014年至2016年间进行的日本全国性CS调查。全国性队列研究组成部分的详细信息，包括CS的诊断、治疗和临床结局数据，此前已发表。本研究共纳入757名在各医院确诊为CS的患者。排除标准包括：(1) 不符合日本循环学会（JCS）2016年指南CS诊断标准的患者（n=219），(2) 临床数据不充分或失访的患者（n=116），(3) 接受心脏移植的患者（n=2），以及 (4) 未接受口服皮质类固醇治疗的患者（n=68）。最终分析了352名CS患者的数据。房室传导阻滞（AVB）定义为二度I型和II型、高度或完全性AVB。本研究获得了国立循环器病研究中心及各参与医院的机构审查委员会批准。在患者同意治疗后对匿名数据进行分析，并通过各机构审查委员会批准的海报或传单采用选择退出方式获得知情同意。研究遵守《赫尔辛基宣言》的原则。
患者与公众参与
患者和公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
皮质类固醇治疗与重新递增
皮质类固醇的初始或维持剂量没有明确标准；因此，由主治医师自行决定。在本研究中，皮质类固醇的维持剂量定义为至少一年内保持不变的最低剂量。皮质类固醇的重新递增定义为随访期间剂量的增加。重新递增的分析包括是否发生重新递增以及重新递增的时间，分为达到维持剂量前或后。
研究方案
本研究纳入352名开始口服皮质类固醇的患者（图1）。中位随访期为5.12年（IQR 2.46–8.62）。根据维持剂量将患者分为两组：推荐剂量组（5.0–10.0毫克）和非推荐剂量组（0–4.9毫克或≥10.1毫克），依据当前指南推荐。非推荐剂量组进一步分为低剂量组（0–4.9毫克）和高剂量组（≥10.1毫克）。评估CS诊断时各维持剂量组的临床特征。通过比较全因死亡率评估预后，并评估有或无皮质类固醇重新递增的情况。此外，在低剂量组和高剂量组中分别分析与全因死亡率相关的预后和临床因素。
图1：基于日本循环学会（JCS）指南的心脏结节病（CS）纳入和排除标准流程图。
本研究重点关注皮质类固醇单药治疗，并探讨了维持剂量和重新递增模式。这些数据是通过基于各医院病历审查的医师填写问卷收集的。
统计分析
所有统计分析均使用EZR V.1.52（埼玉医科大学，自治医科大学，埼玉，日本）进行，这是R V.4.02（R统计计算基金会，维也纳，奥地利）的一个图形用户界面。该软件是R commander的修改版本，旨在整合生物统计学中常用的统计函数。连续变量以均值±标准差表示（正态分布变量），或以中位数和四分位间距表示（非正态分布变量）。分类数据以数字和百分比表示。组间差异使用适合数据类型和分布的统计方法进行分析。对于连续变量，正态分布数据采用单因素方差分析（ANOVA），非正态分布数据采用Kruskal-Wallis检验。对于分类变量，使用卡方检验或Fisher精确检验。卡方检验和Fisher精确检验中p值<0.05被认为具有统计学显著性。当Kruskal-Wallis检验或单因素方差分析显示显著差异（p<0.05）时，采用Bonferroni法进行事后分析；多重比较中p值<0.017被认为具有统计学显著性。采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较不同维持剂量和重新递增状态组间的全因死亡率。生存时间定义为从CS诊断到发生全因死亡的时间，并作为这些分析中的结局变量。进行单变量Cox比例风险分析，以识别与CS患者全因死亡率显著相关的变量。Cox比例模型结果以风险比、p值和95%置信区间表示。全因死亡率的多变量Cox比例风险分析包括年龄、性别、左心室射血分数（LVEF）（在单变量分析中p值<0.10）以及皮质类固醇维持剂量组作为协变量。使用方差膨胀因子（VIFs）评估多重共线性，当所有VIF值均<2.0时认为不存在多重共线性。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。此外，为了探索潜在的时变关联，我们通过将随访时间在5年处进行分层（大致对应中位随访时长），进行了时间分层Cox回归分析。统计学显著性设定为p<0.05。感染相关死亡率计算为事件数除以总随访人年，并以每100人年的事件数表示。这些比率的95%置信区间使用泊松分布估算。
结果
患者基线特征
低剂量组、推荐剂量组和高剂量组患者的比例分别为11%（n=40）、78%（n=276）和10%（n=36）。在纳入的352名患者中，323名接受了皮质类固醇单药治疗，而29名接受了联合免疫抑制治疗。低剂量组、推荐剂量组和高剂量组中额外使用免疫抑制剂的比例分别为5.0%、8.3%和11.1%。基线临床特征总结于表1。平均年龄为59.4岁，女性占71%（n=250）。系统性CS和孤立性CS分别占92%（n=325）和8%（n=27）。临床诊断和组织学诊断分别占82%（n=289）和18%（n=63）。诊断时，初始心律失常包括40%的患者出现AVB，13%出现非持续性室性心动过速，17%出现室性心动过速（VT）。平均LVEF为51%，心脏MRI（CMRI）上晚期钆增强（LGE）见于85%（161/188）的患者。三组间的基线患者特征无显著差异。
表1：研究人群的基线特征
三个皮质类固醇维持剂量组的生存分析
中位随访期为5.12年。随访期间共发生39例全因死亡事件（表2）。死亡原因如下：心力衰竭（n=14）、心脏性猝死（n=10）、感染（n=9）、卒中（n=3）和恶性肿瘤（n=3）。
表2：根据维持剂量的全因死亡率和皮质类固醇重新递增
全因死亡率的Kaplan-Meier曲线显示，非推荐剂量组的预后显著差于推荐剂量组（p=0.003）（图2A）。值得注意的是，高剂量组的预后显著差于推荐剂量组（log-rank p<0.001）（图2B）。在排除了29名接受额外免疫抑制剂的患者后，对323名患者进行的全因死亡率Kaplan-Meier分析显示，推荐剂量组仍然表现出最有利的预后（p=0.016）（在线补充图1）。在多变量Cox比例风险模型中，年龄（HR 1.05, 95% CI 1.01至1.09, p=0.005）和LVEF（HR 0.97, 95% CI 0.95至0.99, p=0.002）与全因死亡率独立显著相关。与推荐剂量组相比，低剂量组（HR 2.68, 95% CI 1.25至5.76, p=0.011）和高剂量组（HR 3.01, 95% CI 1.10至8.26, p=0.031）的死亡风险均显著升高（表3）。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。全局检验未显示比例风险假设存在统计学显著违反（全局p=0.268），皮质类固醇维持剂量组也未观察到显著的时间依赖性（p=0.349）。为了探索潜在的时变关联，我们进行了时间分层Cox回归分析，将随访时间在5年处划分。前5年内发生16例死亡，5年后发生23例。在前5年内，维持剂量与死亡率无统计学显著关联（低剂量：HR 1.27, 95% CI 0.28至5.78；p=0.754；高剂量：HR 2.39, 95% CI 0.52至10.99；p=0.261）。5年后，与推荐剂量组相比，低剂量组和高剂量组均与死亡率增加显著相关（低剂量：HR 3.98, 95% CI 1.55至10.17；p=0.004；高剂量：HR 4.33, 95% CI 1.27至14.79；p=0.019）。此外，所有VIF值均低于2.0，表明模型中变量之间不存在多重共线性。根据心血管死亡或室性心动过速/心室颤动（VT/VF）的复合终点，事件计数为：低剂量组10/40（25%），推荐剂量组41/276（15%），高剂量组5/36（14%）。Kaplan-Meier曲线显示三组间无显著差异（p=0.120）。此外，我们分别评估了心血管死亡和VT/VF事件。心血管（CV）死亡在三组间存在显著差异（p=0.004）（图3A），而VT/VF事件无显著差异（p=0.141）。低剂量组、推荐剂量组和高剂量组中分别有0、5和4名患者发生感染相关死亡。相应的感染相关死亡率分别为每100人年0.00、0.29和2.68（95% CI 分别为0.00至1.25、0.10至0.69和0.73至6.87）。三组间感染死亡的发生率存在显著差异（p<0.001）（图3B）。
图2：(A) 比较推荐剂量组与非推荐剂量组（低剂量和高剂量）的全因死亡率。(B) 比较推荐剂量组、低剂量组和高剂量组的全因死亡率。
图3：(A) 比较推荐剂量组、低剂量组和高剂量组的心血管死亡。(B) 比较推荐剂量组、低剂量组和高剂量组的感染死亡。
表3：全人群全因死亡率的预后因素
皮质类固醇重新递增与预后
19%（n=67）的患者发生了皮质类固醇重新递增。有无重新递增的基线临床特征总结于在线补充表1。重新递增组患者往往更年轻，并且孤立性CS的比例更高。9%（n=31）的患者在达到维持剂量前发生重新递增，11%（n=38）在达到维持剂量后发生（表2）。尽管三组间重新递增的发生率存在显著差异（p=0.031），但重新递增的时机（维持剂量前 vs. 维持剂量后）在组间无显著差异。比较有无重新递增患者的Kaplan-Meier分析显示，全因死亡率无显著差异（p=0.115）。
非推荐剂量组中皮质类固醇重新递增与预后
在非推荐剂量组中，Kaplan-Meier曲线显示，有和无重新递增的患者之间的全因死亡率无显著差异（p=0.364）。在高剂量组中，单变量分析显示，达到维持剂量后的重新递增与更高的全因死亡率显著相关（p=0.003）（图4）。在高剂量组中，单变量分析显示，年龄、LVEF和达到维持剂量
后的重新递增对于全因死亡率具有统计学显著性（表4）。在低剂量组中，达到维持剂量前的重新递增对于全因死亡率具有统计学显著性（表5）。
图4：比较高剂量组中达到维持剂量后有和无重新递增患者的全因死亡率。
表4：高剂量组（>10.0毫克）全因死亡率的预后因素
表5：低剂量组（0–4.9毫克）全因死亡率的预后因素
心脏外受累的预后影响
Kaplan-Meier曲线显示，系统性CS和孤立性CS患者的全因死亡率无显著差异（p=0.354）（在线补充图2）。在多变量Cox比例风险模型中，心脏外受累与死亡率无独立关联（HR 1.38, 95% CI 0.49至3.91, p=0.542）（在线补充表2）。
讨论
本研究得出以下主要发现：(1) 非推荐剂量组与推荐剂量组相比预后显著更差，其中高剂量组结局尤其不佳；(2) 19%的患者发生了皮质类固醇重新递增，其中9%在达到维持剂量前进行了重新递增，11%在达到维持剂量后进行了重新递增，在推荐剂量组、低剂量组和高剂量组之间，维持剂量前和后的重新递增频率无显著差异；(3) 尽管皮质类固醇重新递增在整个CS患者队列中未显著影响预后，但在低剂量组中，达到维持剂量前的重新递增是一个预后预测因子，而在高剂量组中，达到维持剂量后的皮质类固醇重新递增是一个预后预测因子。这些发现强调了在CS管理中达到并维持推荐皮质类固醇剂量的临床重要性。此外，在高剂量组中（其皮质类固醇剂量未落入推荐范围），达到维持剂量后的重新递增可能提示需要考虑皮质类固醇以外的额外免疫抑制治疗。
结节病是一种多系统炎症性疾病，其特征是在包括心脏在内的多个器官中形成免疫肉芽肿。估计有5–10%的结节病患者出现心脏受累。CS的准确诊断至关重要，因为心脏受累是全身性结节病患者中约60–70%的预后因素。皮质类固醇的免疫抑制治疗通常是心脏受累的首选，而皮质类固醇治疗在CS诊断后仍然是管理的基石。由于疾病活动性、疾病进展和治疗反应的异质性，初始皮质类固醇剂量、减量方案和维持剂量的标准化方案尚未建立。本研究调查了皮质类固醇维持和重新递增模式及其对预后的影响。关于皮质类固醇维持剂量与生存结局之间的关联，与推荐剂量组相比，非推荐剂量组（低剂量组和高剂量组）的生存率较低。这些发现似乎支持当前日本发布的指南，该指南推荐皮质类固醇维持剂量为5.0–10.0毫克/天。在本研究中，根据全局Schoenfeld残差检验，比例风险假设未在统计学上被违反。然而，探索性的时间分层分析提示，维持剂量与死亡率之间的关联可能在更长的随访期间增强。具体而言，在前5年内未观察到统计学显著差异，而5年后低剂量组和高剂量组均与死亡率显著增加相关。这些发现表明，皮质类固醇维持剂量的预后影响可能在长期随访中变得更加明显。早期缺乏差异可能部分反映了诊断后初始阶段基线疾病严重程度的主导影响，而维持策略可能在决定长期结局中发挥更实质性的作用。在特定死因的额外分析中，CV死亡在低剂量组中更常见，而感染相关死亡在高剂量组中更常见。这些发现提示，对于接受较低维持剂量的患者，对心脏炎症活性的抑制不足可能导致不良的CV结局，而较高的类固醇暴露可能增加严重感染的易感性。
在CS患者中，未发现皮质类固醇重新递增本身与全因死亡率之间存在统计学显著关联。然而，在单变量分析中，低剂量组中达到维持剂量前的重新递增对于全因死亡率具有统计学显著性（p<0.05）。这一发现提示，对于需要在达到维持水平之前增加剂量的患者，5毫克或更低的皮质类固醇维持剂量可能无法充分控制疾病活动性。在这些患者中，将皮质类固醇治疗维持在5毫克或更低应谨慎考虑。当因不良反应而需要将剂量减至5毫克或更低时，可能有必要添加其他免疫抑制治疗。既往研究报告了甲氨蝶呤与低剂量维持皮质类固醇联合使用或在因反应不佳或皮质类固醇相关不良反应而复发时减量使用可能带来的心脏益处。高剂量组中达到维持剂量后的重新递增对于全因死亡率也具有统计学显著性（p<0.05）。这一发现提示，对于需要超过10毫克/天维持剂量的患者，疾病活动性可能仍未得到充分控制。对于此类患者，将皮质类固醇与其他免疫抑制药物联合使用可能改善疾病控制。类固醇节省免疫抑制治疗对于在使用皮质类固醇后疾病仍处于活动状态或出现严重皮质类固醇相关不良反应的患者是一种可行的治疗策略。这些疗法可以减少影像学上的氟脱氧葡萄糖摄取，并帮助最小化与皮质类固醇相关的不良反应。
然而，由于全因死亡事件数量较少（低剂量组10例，高剂量组6例），无法进行多变量分析。因此，观察到的统计学显著性仅基于单变量分析，这些因素不应被视为独立预测因子。此外，我们评估了29名接受联合免疫抑制治疗患者的事件；但由于低剂量组和高剂量组的病例数均极少，未对该亚组单独进行正式的统计分析（在线补充表3）。在解释我们的发现时，本研究使用的诊断标准值得考虑。患者是根据JCS 2016指南诊断的，该指南与其他广泛使用的诊断标准不同，例如心律学会2014年共识声明和最近的美国心脏协会2024年科学声明。JCS标准可能更敏感，但特异性可能较低，因此可能允许纳入在其他地区不符合诊断标准的患者。特别是，孤立性CS仍存在争议：虽然JCS 2016指南允许仅基于临床表现和先进心脏成像进行诊断，但最近的几项研究表明，遗传性心肌病或其他心肌疾病可以模拟孤立性CS。因此，许多专家认为需要基因检测、家系分析和/或心内膜心肌活检来确诊并排除其他疾病，如巨细胞心肌炎或淀粉样变性。在低剂量皮质类固醇组中观察到的相对较低的LGE程度可能表明心肌受累较轻，这可能增加诊断不确定性的风险。应考虑这一潜在局限性，因为它可能影响了该亚组中疾病严重程度的评估和治疗结局的评价。这些诊断差异可能影响本研究队列的同质性，并限制我们研究结果的外部效度。此外，我们观察到心力衰竭是我们队列中心血管死亡的主要原因，而一些西方研究报告心律失常死亡更为频繁。这种差异可能反映了诊断标准（可能识别出不同的CS表型或疾病阶段）、遗传易感性或区域间疾病表现和管理策略的差异。在将我们的结果与国际队列的结果进行比较时，应考虑这些方面。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，作为一项回顾性多中心分析，无法获得关于皮质类固醇重新递增原因的详细信息。尽管进行了补充问卷调查，但信息仍不完整；因此，重新递增被简单定义为随访期间任何剂量的增加。在既往报告中也是如此，疾病复发被定义为需要强化治疗，如增加皮质类固醇重新递增。因此，很难确定较高的维持剂量是反映了更大的疾病活动性还是皮质类固醇治疗的直接不良影响。其次，初始皮质类固醇剂量、减量策略以及获得随访心脏成像的机会由每位主治医师决定，导致管理存在潜在的异质性。第三，JCS 2016关于皮质类固醇维持剂量（5–10毫克/天）的建议基于专家共识而非随机证据，并且主要针对单药治疗制定。由于在我们的队列中类固醇节省药物使用频率低且不一致，我们的发现对联合治疗的适用性仍不确定。第四，体重数据可获得性不一致，排除了可靠的体重调整剂量分析，尽管皮质类固醇药代动力学可能因体型而异。第五，缺乏关于心力衰竭相关住院的信息限制了我们充分评估这些结局的能力。最后，与纳入和排除标准相关的选择偏倚——例如排除数据缺失、随访不足或未接受皮质类固醇治疗的患者——可能降低了外部效度，并留下了残余的指征混杂效应。因此，这些发现应被视为产生假设的，因为疾病严重程度和治疗指征的残余混杂可能影响了观察到的关联。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并确定最佳的长期维持策略。
结论
将皮质类固醇维持在推荐剂量范围内与CS患者改善的预后相关。
什么是已知的
日本指南推荐心脏结节病的皮质类固醇维持剂量为5.0–10.0毫克/天。
什么是本研究新增的
在一项352名患者的回顾性队列中，推荐剂量组的全因死亡率最低（8%），低剂量组（25%）和高剂量组（17%）较高。高剂量组中维持剂量后的重新递增与死亡率增加相关（HR 4.34），低剂量组中维持剂量前的重新递增也与死亡率增加相关（HR 19.41）。
如何影响研究、实践或政策
这些发现支持指南推荐的维持剂量，并提示重新递增需求可能标志高风险患者，需要前瞻性研究确认因果关系和优化减量策略。
参考文献省略（保留原文格式）等。
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