痴呆症是由脑细胞受损导致它们之间无法正常通信所引起的。造成这种损伤的具体原因多种多样。阿尔茨海默病占绝大多数病例，但血管问题、异常的蛋白质沉积，以及一系列令人惊讶的、长期存在的生活方式与环境因素都扮演着角色。大约1.7%的65至74岁成年人被诊断为痴呆症，这一比例在75至84岁人群中上升到5.7%，在85岁及以上人群中则达到13.1%。
阿尔茨海默病如何损伤大脑
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，其始于两种蛋白质的行为失常。第一种是β-淀粉样蛋白，它是一种粘性片段，会在脑细胞之间积聚并形成斑块。第二种是tau蛋白，它通常有助于稳定神经元用于运输营养物质的内部支架。在阿尔茨海默病中，tau蛋白发生化学改变，从支架上脱落，并在细胞内缠结在一起。这些缠结破坏了神经元的运输系统，最终导致其死亡。
这两种蛋白质之间的关系很重要。淀粉样蛋白的积累似乎首先发生，并积极驱动tau蛋白缠结扩散到新的脑区。但实际情况比“斑块导致痴呆”更为复杂。健康的老年人可能积累斑块却没有认知能力下降，而且斑块的数量通常与症状的严重程度无关。在早期阶段，真正的损伤可能来自更小的、可溶性的淀粉样蛋白簇，它们会毒害突触——即神经元之间传递信号的连接点。这些有毒的簇似乎会引发一连串反应，加速tau蛋白的积累及其在细胞间的传播。随着更多神经元死亡，脑组织萎缩，认知能力下降。
血管性痴呆：当血流不足时
大脑消耗了人体约20%的氧气供应，因此任何限制血液流动的因素都可能导致持久性损伤。当大脑深处的小血管变窄、堵塞或破裂时，就会发展为血管性痴呆。这可能是由高血压等慢性疾病逐渐引起的，也可能由中风突然引发。
最常见的模式涉及大脑微小血管的病变。随着这些血管在数年内变硬和变窄，它们会逐渐使周围组织缺氧。这种慢性短缺会损伤白质，即连接不同脑区的“线路”。小血管疾病还会导致腔隙性脑梗死，即集中在处理处理速度、注意力和执行功能等深层脑结构中的微小坏死区域。这就是为什么血管性痴呆往往首先表现为思维迟缓和计划困难，而不是阿尔茨海默病典型的记忆力丧失。许多人同时存在血管损伤和阿尔茨海默病病理，这种组合被称为混合性痴呆。
路易体痴呆与蛋白质团块
路易体痴呆是由一种名为α-突触核蛋白的错误折叠蛋白质沉积物在神经元内部积聚引起的。这些被称为路易小体的沉积物在细胞体和神经纤维上形成，它们会阻塞神经元赖以生存的内部运输系统。随着时间的推移，受影响的神经元基本上彼此断开了连接。当这种情况发生在大脑外层皮质时，一个区域就会失去与另一个区域通信的能力，从而产生标志性症状：视幻觉、波动性的警觉性以及认知能力下降。当它发生在运动控制区域时，则会产生类似帕金森病的僵硬和迟缓。
α-突触核蛋白通常是一种集中在突触处的可溶性蛋白质，但在某些条件下，它会错误折叠并开始与其他蛋白质聚集。即使没有基因突变也可能发生这种情况，这就是为什么大多数路易体痴呆病例是散发性的，而非遗传性的。
额颞叶痴呆：性格与语言的变化
额颞叶痴呆（FTD）侵袭大脑的前部和侧部区域，这些区域控制着性格、行为和语言。它往往比其他痴呆症出现得更早，通常在45岁至65岁之间发病。两种不同的蛋白质问题各占所有FTD病例的大约一半。
在一种形式中，一种名为TDP-43的蛋白质从其本应所在的细胞核中被移位到周围的细胞质中，并在那里聚集成团块。这些聚集物会损伤额叶和颞叶皮质、边缘系统以及海马体中的神经元。在另一种主要形式中，异常的tau蛋白积聚。例如，皮克病涉及出现在前额区域和颞叶下侧神经元内部的球形tau蛋白团块，导致剧烈的性格变化和社交意识丧失。另一种与tau相关的变异，即皮质基底节变性，会在皮质深层产生致密的缠结，通常影响大脑一侧甚于另一侧。
遗传学与APOE4基因
你的基因并不能保证你会得痴呆症，但它们可以显著改变患病几率。已知的迟发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素是APOE基因的一个变体，即APOE4。每个人都从父母那里各继承一个APOE拷贝。携带一个APOE4拷贝会适度增加你的风险。携带两个拷贝则会彻底改变情况：携带两个APOE4拷贝的人在85岁时患阿尔茨海默病痴呆症的估计概率为60%，并且他们通常在65岁左右开始出现症状，比没有该变体的人平均早7到10年。
尽管APOE4纯合子仅占总人口的约2%，但他们却占了阿尔茨海默病病例的大约15%。几乎所有携带者从55岁起就显示出阿尔茨海默病脑部病理变化，到65岁时，几乎所有人的脑脊液中都有异常水平的淀粉样蛋白。另一类更罕见的类别涉及直接导致早发性阿尔茨海默病的基因突变，这种突变通常在65岁之前发病。这些常染色体显性遗传形式基本上是基因决定的，但只占总病例的一小部分。唐氏综合症也与基因驱动的阿尔茨海默病病理有关。
14项可改变的风险因素
也许痴呆症研究中令人振奋的发现是，很大一部分病例与人们可以控制的因素有关。《2024年柳叶刀》委员会报告确定了14项可改变的风险因素，如果得到全面解决，全球可能预防约45%的痴呆症病例。这个数字令人震惊，因为它意味着近一半的痴呆症并非衰老或遗传的必然结果。
这些风险因素跨越了不同的生命阶段：
- 早年： 缺乏教育
- 中年： 听力损失、创伤性脑损伤、高血压、过度饮酒和肥胖
- 晚年： 吸烟、抑郁、社会孤立、缺乏运动、糖尿病和空气污染暴露
- 2024年新增： 视力丧失和高低密度脂蛋白胆固醇
听力损失是最大的个体贡献因素之一。主流理论认为，当大脑多年接收退化的听觉输入时，负责高级处理的区域必须更努力地工作来解码声音，留给记忆和思考的资源就更少。社会孤立可能加剧了这种情况，因为听力损失常常导致人们回避交谈。空气污染，特别是细颗粒物（PM2.5），可以通过肺部进入血液，再进入大脑，直接损伤神经元。高血压和糖尿病会在数十年间损伤血管，加剧了前面描述的血管损伤。
类似痴呆症的疾病
并非所有的记忆丧失和思维混乱都是痴呆症。几种可治疗的医学状况会产生看起来几乎相同的症状。维生素B12缺乏、甲状腺疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和正常压力脑积水（脑内液体积聚）都可能导致显著的认知障碍。某些药物，特别是对于服用多种处方药的老年人来说，会使思维模糊，并产生类似痴呆症的症状。
区分这一点至关重要，因为这些状况通常是可逆的。纠正甲状腺失衡或维生素缺乏可以恢复看似永久丧失的认知功能。混合表现也很常见，即某人同时存在早期的神经退行性过程和使其恶化的可治疗状况。即使在存在潜在痴呆症的情况下，识别并解决可治疗的层面也能有效改善功能。
为什么年龄是最大的风险因素
年龄本身并非痴呆症的病因，不像淀粉样斑块或血管疾病那样，但它是唯一最强的预测因素。在65至74岁人群中患病率为1.7%，而在85岁及以上人群中升至13.1%，这反映了一个现实：痴呆症背后的生物学过程——蛋白质错误折叠、血管磨损、慢性炎症和细胞修复能力下降——都随时间推移而加速。数十年风险因素的累积叠加在一起。在50岁时能够耐受高血压的血管可能在75岁时开始失效。多年来使淀粉样蛋白保持在可控水平的蛋白质清除系统会逐渐失去效率。
但年龄本身并不会使痴呆症成为必然。许多人在90多岁时仍保持着完好的认知功能。遗传倾向、累积的风险因素和大脑个体复原力之间的相互作用，决定了谁将跨越临床痴呆的门槛，而谁不会。
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