摘要
皮肤经常受到轻微的机械损伤，这可能破坏其屏障完整性并允许病原体侵入。因此，皮肤的免疫系统需要快速平衡抗菌防御与组织修复。为维持稳态，皮肤既依赖急性免疫防御，也依赖先天记忆或训练免疫机制。这种对二次挑战的增强炎症反应在骨髓细胞（如单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞和干细胞）中已有充分表征。然而，皮肤常驻免疫细胞的特异性记忆反应仍不甚了解。重要的是，常见的皮肤定植菌Staphylococcus aureus（金黄色葡萄球菌）已被确定为训练免疫的强效诱导剂，它能触发局部位点（如皮肤）和中枢骨髓中的代谢和表观遗传变化。本综述探讨了皮肤中训练免疫的新兴理解，即感染驱动的细胞过程如何诱导持久的免疫适应并调节皮肤屏障完整性。
皮肤的免疫景观
皮肤由两层基本结构组成：表皮和真皮。表皮形成最外层，通过基底膜与下方的真皮分离。它提供对病原体和紫外线的保护，同时防止内部水分过度流失。真皮因其富含胶原蛋白和弹性纤维，为皮肤提供机械特性，如弹性和柔韧性。它还包含各种附属结构，包括汗腺、皮脂腺和毛囊，这些结构有助于物理保护、温度调节、感觉和皮肤润滑。
真皮下方是皮下组织或称为皮下脂肪层，主要由脂肪细胞和结缔组织组成，将皮肤与深筋膜相连。皮下组织中的血管供应真皮的深层静脉丛，与浅层静脉丛的小静脉和小动脉相连，为表皮和皮肤附属结构提供营养和氧气。
表皮
角质形成细胞是表皮中最丰富的细胞类型，确保其物理稳定性。除了这一结构作用外，它们还通过Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLRs)和C型凝集素受体（如dectin-1）感知微生物成分，导致产生细胞因子，如IL-1β和IL-36。这些对皮肤的抗菌和免疫特性非常重要（Goldstein等，2020；Klicznik等，2018；Pfaff等，2017）。角质形成细胞与朗格汉斯细胞(LCs)密切相互作用，朗格汉斯细胞是一种独特的抗原呈递细胞。例如，LCs在稳态下的维持和更新依赖于角质形成细胞产生的IL-34（Greter等，2012）。尽管LCs与树突状细胞(DCs)有许多共同特征，但它们被认为是长寿、自我更新的常驻巨噬细胞（Mφ；Doebel等，2017；Mass等，2016）。它们源自胚胎前体，从真皮迁移并在出生后分化为成熟的、自我更新的互连细胞网络（Hoeffel等，2012）。然而，在炎症或损伤时，"短期"单核细胞衍生的LCs可以浸润这一微环境（Merad等，2008；Seré等，2012）。
小鼠表皮的下层，即棘层，寄宿着一种分支状的γδ T细胞群体，称为树突状表皮T细胞(DETC)。它们感知角质形成细胞的应激或损伤，有助于伤口愈合和皮肤稳态。在人类中，大多数表皮T细胞是αβ T细胞，特别是非循环的常驻记忆群体，在感染解决后定植于皮肤，并有助于长期组织监测（Ho和Kupper，2019）。
真皮和真皮巨噬细胞
与表皮不同，真皮由多样化的髓系和淋巴系免疫细胞群落定植（Kabashima等，2019）。健康的真皮含有先天淋巴细胞(ILCs)，特别是ILC2，以及不同的T细胞亚群，即真皮γδ T细胞、黏膜相关不变T细胞(MAIT)和CD4+细胞（Ho和Kupper，2019）。真皮还支持肥大细胞、嗜酸性粒细胞和多种DC群体，其中常规CD11b+ DCs最为普遍（Belkaid和Tamoutounour，2016）。
在绝对数量上，巨噬细胞(Mφ)是真皮中的主要免疫细胞类型。成年真皮巨噬细胞是一个异质性群体，由具有不同寿命、定位和转录谱的多个亚群组成（Tamoutounour等，2013，Kolter等，2019；Lohrmann等，2025）。与大多数组织一样，真皮最初由源自卵黄囊和后来的胎儿肝脏的红髓祖细胞定植（Gomez Perdiguero等，2015）。虽然这些胚胎巨噬细胞在局部增殖并持续到成年期，但它们也可以被来自骨髓造血干细胞的单核细胞衍生巨噬细胞以组织特异性程度替换。在真皮中，巨噬细胞从循环单核细胞获得大量输入，导致高达50%的群体被替换（Kolter等，2019；Lohrmann等，2025）。一旦进入组织，它们的功能会根据邻近皮肤结构和暴露于微环境的时间长短而多样化（Lohrmann等，2025）。例如，长期驻留的巨噬细胞具有更免疫抑制的表型，类似于表皮中的LCs，而浸润的单核细胞衍生巨噬细胞则更倾向于免疫反应和炎症（Lohrmann等，2025）。此外，与血管相关的LYVE-1+真皮巨噬细胞与例如长期存在的CX3CR1hi感觉神经相关巨噬细胞相比，具有不同的特征和功能，后者在其富含TGF-β的环境中被不同地印记（Chakarov等，2019；Kolter等，2019；Kolter等，2025）。
有趣的是，皮肤中常驻巨噬细胞网络的密度在该位点受到严格调控，这一点在Irf8-/-小鼠中得到了证明，这些小鼠完全缺乏循环单核细胞，但仍表现出与野生型小鼠相同的巨噬细胞密度和转录状态多样性（Lohrmann等，2025）。
在感染或损伤时，巨噬细胞对于维持皮肤屏障完整性和修复至关重要（Barreiro等，2016；Kolter等，2019；Shook等，2016）。然而，感染通常导致常驻巨噬细胞池的耗竭，随后被浸润的单核细胞衍生巨噬细胞所替代（Forde等，2023；Ginhoux等，2017）。这种动态周转具有重要意义，因为细胞寿命和全身信号都可能影响训练免疫的发展和维持，我们将在下一部分探讨。
皮肤中的训练免疫
训练免疫的概念
训练免疫(TI)或先天免疫记忆是一个过程，即先天免疫细胞在先前接触病原刺激后，对随后的病原挑战表现出增强且更快速的反应。这种预激活反应模式的特征是增强的细胞因子形成、活性氧(ROS)和增强的吞噬作用（Netea等，2011）。免疫记忆的概念传统上仅与适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）相关联，这些细胞对相同分子基序的重复暴露做出反应。然而，植物和无脊椎动物中对再感染的诱导保护作用，它们缺乏适应性免疫细胞，导致对这一范式提出质疑并探索先天免疫细胞的能力（Janeway，1989）。TI可以持续数周到数年，但通常比适应性免疫记忆短（Netea等，2020）。
虽然结核病疫苗卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)和真菌细胞壁成分β-葡聚糖最常被用作TI的实验诱导剂，但已确定了其他触发因素，例如氧化低密度脂蛋白和S. aureus（Bekkering等，2014；Carlile等，2024；Feuerstein等，2020；Kaufmann等，2018；Moorlag等，2020）。与微生物触发因素的多样性一致，观察到的TI反应在细胞或组织类型以及改变的效应模式方面相当多变，包括对相同病原体或其效应分子（即同源TI）或不同病原体（异源TI）的初次和二次反应。
异源TI的一个重要例子是BCG疫苗对严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠中Candida albicans的保护作用（Kleinnijenhuis等，2012；van 't Wout等，1992），这些小鼠缺乏功能性T细胞和B细胞，突显了先天免疫细胞在记忆反应中的关键作用。先天记忆的启动和维持涉及表观遗传修饰和代谢重编程之间的复杂相互作用。例如，在感染中，高糖酵解活性和三羧酸(TCA)循环的副产物（如延胡索酸）可以调节介导组蛋白修饰的酶，从而改变染色质可及性和炎症基因的转录（图1；Arts等，2016；Riksen和Netea，2021）。
图1：TCA循环中参与训练免疫的代谢物
ACOD1 - 乌头酸脱羧酶，由免疫反应基因1(IRG1)编码。SDH – 琥珀酸脱氢酶，KDM5 - 赖氨酸特异性去甲基酶5。
S. aureus的先天免疫反应
到目前为止，关于皮肤中TI的大部分信息来自使用S. aureus作为TI诱导剂的研究。然而，皮肤经常暴露于广泛的病毒、细菌和真菌病原体，包括单纯疱疹病毒(HSV)、Streptococcus pyogenes、C. albicans等。尽管它们具有临床意义，但关于这些病原体如何触发皮肤中TI的研究仍然非常有限。因此，本综述将主要关注从S. aureus模型中获得的见解。
S. aureus在约30%的人类中定植皮肤（Eriksen等，1995；Kluytmans和Wertheim，2005）。然而，屏障破坏或免疫失调可使机会性致病成为可能，使S. aureus成为皮肤和皮肤结构感染的主要原因。S. aureus使用多种手段逃避宿主免疫，例如通过抑制吞噬作用、降解抗菌肽和针对中性粒细胞的毒素产生（Thammavongsa等，2015）。S. aureus感染及其解决中特定细胞因子和信号通路的作用也在患者和小鼠模型中得到了广泛研究（Cho等，2010；Feuerstein等，2017；Miller和Cho，2011；Montgomery等，2015）。MyD88或白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)缺陷的患者经历复发性S. aureus感染，这强调了TLR和IL1R被先天免疫细胞识别在产生针对细菌的有效炎症反应中的关键作用（Picard等，2010）。巨噬细胞发挥特别重要的作用，因为在MyD88/IRAK4缺陷中，它们对整个链球菌和葡萄球菌完全无反应，而循环单核细胞仍能产生残留炎症反应（Craig-Mueller等，2020）。此外，巨噬细胞中的MyD88已被证明对葡萄球菌皮肤感染中的脓肿消退至关重要（Feuerstein等，2015）。在此背景下，IL-1β-IL1R信号不仅对细菌清除至关重要，而且对伤口愈合也很重要。在葡萄球菌皮肤感染中，中性粒细胞是IL-1β的主要来源，IL-1β缺陷会损害细菌清除和脓肿形成（Cho等，2012）。S. aureus感知导致IL-1β产生并通过角质形成细胞中的MyD88信号传导也被证明可以增强损伤后的皮肤再生（Wang等，2021）。
另一种对抵抗S. aureus皮肤感染至关重要的细胞因子是IL-17A。其重要性在STAT3突变导致的高IgE综合征(HIES)患者中显而易见。受影响的人类由于Th17反应缺陷而经历复发性S. aureus皮肤感染（Miller和Cho，2011）。尽管HIES患者的中性粒细胞在趋化和ROS产生方面似乎功能正常，但它们在S. aureus感染中对裂解性细胞死亡更为敏感且半衰期更短（Farmand等，2018）。此外，缺乏IL-17信号的小鼠会自发发展S. aureus感染（Cho等，2010）。此外，S. aureus皮肤感染会诱导局部缺氧，导致缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的诱导和最终IL-1β的产生，这在角质形成细胞（Wickersham等，2017）和真皮巨噬细胞（Forde等，2023）中都有发生。从机制上讲，巨噬细胞在炎症下增加TCA代谢物琥珀酸的水平，从而稳定HIF-1α（Tannahill等，2013）。HIF-1α反过来诱导糖酵解基因的表达，促进从氧化磷酸化向糖酵解的转变以及巨噬细胞中Il-1β的上调（Woods等，2022）。
然而，有趣的是，在感染后1天(dpi)，真皮巨噬细胞可以通过启动代谢转变并以GM-CSF依赖性方式产生有效的炎症反应来绕过对HIF-1α的需求（Forde等，2023）。GM-CSF在稳态下通常被认为对大多数组织巨噬细胞不重要，肺泡巨噬细胞除外（Guilliams等，2013；Kopf等，2015）。然而，在感染后1天的真皮中，γδ T细胞产生GM-CSF，触发常驻和新招募的巨噬细胞中的代谢重编程。GM-CSF还诱导衣康酸的产生，这是一种对感染及时解决至关重要的代谢物（Forde等，2023）。
皮肤巨噬细胞和造血干细胞的训练免疫
先前通过皮下感染耐甲氧西林S. aureus的小鼠在随后的感染中表现出早期细菌清除效率提高，这与T细胞和B细胞无关（Chan等，2017）。在此模型中，与幼稚对照相比，致敏小鼠的皮肤病变显示出更多的中性粒细胞、巨噬细胞、Langerin阳性DCs和NK细胞，以及升高的IL-17A、IL-22和IFN-γ水平。值得注意的是，在缺乏功能性T细胞和B细胞的Rag1-/-小鼠中，IL-22水平高于幼稚小鼠，证实了先天来源（Chan等，2017）。在后续研究中，在再感染后皮肤中观察到升高的IL-17、IL-6、CXCL9和CCL5水平。基于在致敏小鼠皮肤中观察到作者称为M1巨噬细胞的增加，提出了巨噬细胞在训练效应中的作用（Chan等，2018）。先前感染小鼠的骨髓衍生巨噬细胞(BMDM)在体外显示出增强的S. aureus杀伤能力，并在过继转移到幼稚小鼠的侧面时提供保护。由于该效应即使在BMDM体外分化两周后仍然存在，这些发现指向造血干细胞(HSCs)在S. aureus感染中经历免疫训练，导致长期记忆现象（Chan等，2018）。
事实上，关键研究表明，β-葡聚糖给药或BCG疫苗接种可以训练骨髓中的HSCs，增强髓系生成并诱导训练后代的产生，例如单核细胞和巨噬细胞，从而改善抗分枝杆菌免疫力（Bekkering等，2014；Cirovic等，2020；Kaufmann等，2018；Mitroulis等，2018）。考虑到皮下S. aureus感染可能导致细菌扩散到肝脏、脾脏和肾脏（Chan等，2017），可以想象S. aureus也在上述研究中到达骨髓，在HSC水平上诱导记忆反应，类似于通过静脉或皮下BCG疫苗接种所观察到的情况（Kaufmann等，2018），尽管这一点未被直接评估。
相比之下，严格局部的皮内S. aureus感染，避免了全身扩散，在真皮巨噬细胞介导下诱导了局部TI反应（Feuerstein等，2020）。这种保护与T细胞、B细胞和NK细胞无关，并与bona fide常驻真皮巨噬细胞中STAT1和CXCL9的上调相关。此外，尽管β-葡聚糖启动的免疫记忆已被证明导致单核细胞中Myd88启动子位点的H3K4三甲基化（Quintin等，2012），但在S. aureus感染期间真皮巨噬细胞中的TI似乎至少部分独立于MyD88信号（Feuerstein等，2020）。重要的是，初次葡萄球菌感染后GM-CSF的持续产生对于改善二次感染的清除和TI的获得至关重要（Forde等，2023）。除了GM-CSF表型外，巨噬细胞在S. aureus感染基本清除阶段也表现出I型干扰素(IFN)特征（Forde等，2023）。干扰素(IFNs)，无论是I型还是II型，都已被确定为骨髓干细胞（Kaufmann等，2018）和肺中巨噬细胞（Zahalka等，2022）中TI发展的关键。因此，IFNs在真皮巨噬细胞记忆反应中的可能作用仍有待研究。然而，真皮巨噬细胞寿命相对较短，在感染期间周转率高（图2；Forde等，2023；Ginhoux等，2017；Lohrmann等，2025），限制了记忆反应的持续时间。事实上，在Ccr2-/-小鼠中，记忆反应可以延长，其中由于单核细胞流入显著减少，巨噬细胞替换延迟（Feuerstein等，2020）。这些发现表明，对于屏障组织中持久的TI，训练必须发生在HSCs和髓系前体水平。
图2：S. aureus皮肤感染中的先天记忆形成
在稳态小鼠皮肤中，组织常驻巨噬细胞(TRMΦ)是最大的先天免疫细胞群。单核细胞随时间分化为巨噬细胞(MDMΦ)。本图中未表示皮肤的一些免疫细胞，例如CD4 T细胞和γδ T细胞。在S. aureus皮肤感染期间，中性粒细胞和单核细胞迅速迁移到感染部位，通常形成脓肿。在某些情况下，S. aureus可扩散到循环中，导致骨髓中HSCs的重编程。感染部位的组织常驻巨噬细胞(TRMΦ)通常发生坏死，而浸润的单核细胞则加速分化为巨噬细胞(MDMΦ)以补充群体。在再感染时，与幼稚对照相比，中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的招募增强，伴随炎症细胞因子和趋化因子水平升高，包括IL-22、CXCL9、CXCL1、TNF和IFN-γ。组织常驻巨噬细胞中的训练表型随时间减弱，因为它们逐渐被进入的、未经训练的单核细胞所替代，除非建立了中枢先天记忆，这涉及骨髓中单核细胞前体的表观遗传编程。
代谢变化与控制先天记忆的表观遗传变化的发展和维持交织在一起（图3）。糖酵解已被证明对单核细胞中的TI至关重要（Cheng等，2014），而糖酵解基因（如HK、PFKP）的多态性降低了再刺激后TNF和IL-6的产生（Arts等，2018a）。在训练单核细胞中，糖酵解为磷酸戊糖途径(PPP)提供燃料，支持核苷酸和NADPH的产生（Arts等，2016）。此外，当胆固醇合成、脂肪酸氧化或谷氨酰胺分解被阻断时，免疫训练减弱（Arts等，2016；Zahalka等，2022）。例如，谷氨酰胺分解导致α-酮戊二酸和延胡索酸的积累，通过抑制负责去甲基化组蛋白H3K4的KDM5去甲基酶来增强表观遗传记忆（Arts等，2016）。原则上，炎症刺激会迅速诱导组蛋白修饰，并且当细胞返回静息状态时仅部分逆转。这种残留标记促进了染色质可及性，因此在后续挑战中更快地转录炎症介质。代谢物对去甲基酶和脱乙酰酶的抑制或对赖氨酸甲基转移酶的激活，因此直接将代谢和表观遗传重编程连接在先天记忆中（Bekkering等，2014；Kleinnijenhuis等，2012；Mitroulis等，2018）。
图3：S. aureus感染中真皮巨噬细胞的表观遗传和代谢重编程
巨噬细胞通过各种模式识别受体(PRRs)检测S. aureus，如TLR2和内体TLRs（8、9、13）。感染导致OXPHOS减少和糖酵解增加，导致乳酸和某些TCA循环代谢物（如衣康酸、琥珀酸）的积累。琥珀酸稳定HIF-1α，然后在感染早期触发糖酵解基因的表达。GM-CSF信号绕过对HIF-1α的依赖。DNA甲基化和染色质展开使炎症介质的快速转录成为可能。一旦感染清除，巨噬细胞的一些改变仍然存在，允许在后续感染期间发生改变的免疫反应。
在皮肤感染的背景下，病原体本身可能通过宿主调节免疫反应和TI的诱导。例如，S. aureus衍生的乳酸抑制组蛋白脱乙酰酶11(HDAC11)，导致巨噬细胞中Il-10启动子处HDAC6活性上调和组蛋白3乙酰化增加（Heim等，2020）。宿主-病原体相互作用和营养竞争的重要性通过仅依赖糖酵解的ΔhemB S. aureus菌株得到了说明。用ΔhemB菌株再感染导致皮肤中局部延胡索酸减少，最终抑制TI的发展（Wong Fok Lung等，2020）。此外，从慢性定植患者皮肤中分离的特定S. aureus变体在与增强糖酵解和限制延胡索酸生成相关的基因中具有多态性，与普遍的USA300菌株相比，其中一个菌株导致先天记忆减少（Acker等，2019）。有趣的是，最近的一项研究揭示，尽管暴露于S. aureus或热固定C. albicans的小鼠发展出训练免疫，但增强的免疫反应反而促进了抗生素耐药S. aureus的持续存在（Lin等，2024）。这种现象特别归因于钠延胡索酸的积累（独立于其他延胡索酸衍生物），并且可以通过给予抗糖尿病药物二甲双胍来逆转，二甲双胍作为mTOR抑制剂和训练免疫抑制剂发挥作用（Lin等，2024）。
皮肤中巨噬细胞以外的训练免疫
粒细胞
与巨噬细胞相比，粒细胞寿命较短，因此它们的TI机制可能不同。最近的一项研究表明，表皮S. aureus感染触发骨髓中嗜酸性粒细胞前体的表观遗传和代谢重编程，导致在感染部位（皮肤）和远端部位（肺）的后续过敏致敏增强（Radhouani等，2025）。这种效应可通过骨髓移植转移，并由可溶性介质驱动，例如IL-33。特别是，缺乏IL-33受体的嗜酸性粒细胞在感染后表现出骨髓扩增受损，并且在过敏原吸入时肺部浸润减少（Radhouani等，2025）。
类似地，中性粒细胞似乎主要通过其骨髓前体的改变而非其终末分化状态的改变来获得记忆样特性（Moorlag等，2020）。在健康志愿者皮内BCG疫苗接种后，中性粒细胞在疫苗接种后90天内表现出变化，如激活标志物（CD11b、CD66b）增加，以及体外二次刺激后增强的抗菌功能（脱颗粒、吞噬作用、ROS产生）。这些变化与持续的表观遗传修饰相关，例如在涉及炎症（如STAT4）和代谢（如mTOR和PFKP）的基因启动子处H3K4me3增加（Moorlag等，2020）。
最后，虽然皮肤细菌感染可导致嗜碱性粒细胞募集和IL-4释放，抑制局部IL-17A依赖性保护反应，并可能促进皮肤免疫环境的持久变化，但长期系统性TI的直接证据仍在出现（Leyva-Castillo等，2024）。嗜碱性粒细胞在局部炎症中的调节作用及其调节其他免疫细胞的潜力表明，它们可能在皮肤感染后促成持久的免疫变化（Leyva-Castillo等，2024）。值得注意的是，确定BCG诱导的TI固有的挑战仍然存在。首先，个体间和纵向变异性，例如中性粒细胞的免疫表型非常高。此外，BCG可以在皮肤等组织生态位中持续数月，甚至可能在骨髓中持续，使得区分TI和与慢性感染相关的效应变得困难（Hoft等，1999）。
树突状细胞
与其他髓系细胞相比，DCs发展记忆样特征的能力研究较少。这可能是由于它们在T细胞激活中的明确定义作用，这可能模糊了TI和适应性免疫之间的区别。例如，Antonio-Herrera及其同事表明，源自霍乱毒素的佐剂（CTB）激活皮肤中的DCs，促进CD4 T细胞的长期维持，特别是Th17和Th1亚群（Antonio-Herrera等，2018）。在后续研究中，同一组表明CTB可以直接在DCs中诱导TI，其特征是在再刺激时TNF产生、CD86和乳酸脱氢酶(LDH)表达更高（Tepale-Segura等，2024）。重要的是，这种训练表型在皮肤局部和骨髓DC前体中均被观察到（Tepale-Segura等，2024）。值得注意的是，DCs的免疫记忆被证明依赖于组蛋白甲基化，如在使用特定C. neoformans菌株免疫的小鼠分离的DCs中体外所示。在此背景下，DCs能够在二次挑战时产生更高水平的IL-2、IFN-γ、IL-4和TNF（Hole等，2019）。
自然杀伤(NK)细胞
关于TI的最早报告之一确定了巨细胞病毒(CMV)感染后具有记忆表型的NK细胞（Sun等，2009）。人巨细胞病毒(HCMV)感染促进扩大的NK细胞群体的诱导和长期维持。由此产生的先天IFN-γ产生NK细胞介导快速但短暂的保护（Luetke-Eversloh等，2014）。在此背景下，TI的潜在机制由促炎细胞因子介导，这些细胞因子诱导编码IFN-γ等抗病毒细胞因子的位点处的DNA去甲基化。这种细胞因子驱动的染色质表观遗传重塑被发现可增强这些基因的可及性，从而促进在后续刺激时增加IFN-γ的产生（Luetke-Eversloh等，2014）。类似地，从BCG疫苗接种小鼠中分离的NK细胞用S. aureus体外刺激导致促炎细胞因子（包括IFN-γ）的增强和持续产生（Kleinnijenhuis等，2014）。
尽管上述研究涉及全身感染中的循环NK细胞，但这些原理也可能适用于组织常驻NK细胞，包括皮肤中的NK细胞。虽然NK细胞不是健康皮肤的典型组成部分（Torcellan等，2024），但在特应性皮炎等情况下，它们可以归巢到皮肤并启动细胞毒性反应（de Lima等，2024）。NK细胞的杀菌特性依赖于HIF-1α，因为缺乏HIF-1α的NKp46+细胞无法控制S. aureus和A组链球菌皮肤感染中的伤口愈合和细菌扩散（Sobecki等，2021）。感染后，Torcellan及其同事阐明了NK细胞分化为长寿、类常驻记忆细胞的能力，对随后暴露于痘苗病毒或S. aureus表现出增强的免疫反应。因此，分化的组织常驻NK(trNK)细胞可以迅速转化为效应NK细胞，表现出增强的免疫反应（Torcellan等，2024）。
非免疫细胞中的免疫记忆
上皮干细胞(EpSCs)位于上皮基底层，是自我更新细胞，维持皮肤、胃肠道内壁和呼吸道的上皮组织（Blanpain等，2004）。
Naik等人发现，皮肤炎症诱导EpSCs中的长期记忆，使后续损伤后的伤口闭合更快。这个过程依赖于AIM2，因为Aim2缺陷小鼠在炎症后表现出伤口愈合受损（Naik等，2017）。在初始炎症事件后，致敏的EpSCs显示出应激反应基因的染色质可及性增加，允许在二次挑战后快速转录激活。EpCS记忆是局部的，不能通过循环传递到幼稚位点，并且独立于巨噬细胞、T细胞和B细胞。EpSC的记忆持续至少180天，可能是由于其长寿命和自我更新能力（Naik等，2017）。
其他可能直接或间接参与TI的非免疫细胞是成纤维细胞，它们对细胞外基质(ECM)成分的形成、伤口愈合和组织重塑很重要。作为真皮中最丰富的基质细胞，它们的主要功能是提供结构组织支持。然而，越来越多的证据表明，成纤维细胞也可能有助于免疫记忆。例如，在白癜风中，IFNγ反应性成纤维细胞被确定为通过细胞因子分泌招募和激活自身反应性CD8+细胞毒性T细胞的关键参与者，最终导致黑素细胞丧失（Xu等，2022）。
在类风湿关节炎患者的滑膜中，一个成纤维细胞亚群已被牵涉到疾病促进中，通过形成细胞因子和基质金属蛋白酶（Mizoguchi等，2018）。这些疾病中成纤维细胞的异常炎症特征尚未与TI相关的长期重编程联系起来。然而，它们的长寿和在组织中的广泛存在突显了进一步研究其在此背景下潜在作用的必要性。
皮肤微生物群与TI
从出生开始，皮肤必须迅速适应暴露于日益复杂的细菌、真菌、病毒和古菌混合物。分娩方式已被发现影响早期皮肤微生物群的组成。虽然阴道分娩的婴儿以Lactobacillus为主要微生物成分，但剖腹产的婴儿携带更多与皮肤相关的细菌，如Staphylococcus和Corynebacterium物种，总体微生物多样性较低（Dominguez-Bello等，2010；Chu等，2017）。随着个体成熟，皮肤微生物群发生显著变化，包括Staphylococcus和Streptococcus的减少、更大的位点特异性特化，以及脂溶性生物体（如Cutibacterium和Corynebacterium spp.）的增加（Luna，2020；Oh等，2012）。微生物群是效应分子（如细菌DNA和rRNA）的持续来源，这些分子可以穿过表皮扩散到真皮和浅层脂肪组织，参与模式识别受体(PRRs；Nakatsuji等，2013)。然而，决定微生物信号是被耐受还是由宿主细胞引发强烈免疫反应的机制仍未完全了解，可能取决于宿主年龄和涉及的特定共生菌种。例如，皮肤共生菌定植促进了耐受，并在新生期导致调节性T细胞(Tregs)的积累，这种效应在成年小鼠中未被重现，突显了生命早期接触微生物群的重要性（Scharschmidt等，2015）。此外，抗生素治疗破坏微生物群改善了成年小鼠的银屑病，但导致新生小鼠疾病恶化（Zanvit等，2015）。
相比之下，某些共生菌种可以促进炎症。Cutibacterium acnes定植于毛囊的富含脂质、缺氧环境，在那里它产生短链脂肪酸(SCFAs)，作为角质形成细胞中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂（Sanford等，2016）。这种表观遗传变化可以将角质形成细胞从耐受性转变为炎症表型，说明微生物代谢物对免疫反应调节的直接影响。类似地，Staphylococcus epidermidis的定植（皮肤中最丰富的共生菌种之一）可以激活真皮DCs并促进IL-17A介导的T细胞反应（Naik等，2015）。
虽然已知微生物产物可以促进或抑制组蛋白修饰，但它们对TI的长期影响尚未直接证明。然而，有证据表明微生物群和TI之间的相互作用可能是双向的。例如，BCG疫苗接种已被证明独立于循环单核细胞诱导肺泡巨噬细胞的记忆，但也改变肠道微生物组和全身代谢物（Jeyanathan等，2022）。此外，微生物群在髓系生成中发挥关键作用，因为无菌和抗生素处理的小鼠在骨髓和其他髓系生成缺陷中有较少的髓系细胞前体数量（Khosravi等，2014）。这些发现表明，微生物群衍生的代谢物可能通过在皮肤屏障处局部作用或通过影响骨髓前体的全身作用来诱导TI。然而，这一假设仍有待实验验证。
其他皮肤病理中的训练免疫
TI机制的最新发现不仅提供了对以前未解释的疾病原因和后果的见解，还开辟了新的治疗途径。最突出的是，BCG疫苗接种诱导TI，这为长期确立的"脱靶"效应提供了一种机制解释，即在可能有益于强烈免疫反应的非分枝杆菌疾病中，特别是在癌症中。BCG长期以来一直被用作黑色素瘤的治疗，通过直接皮内或皮下注射到转移性病变中（Morton等，1974）。这种方法已被证明将耐受性肿瘤环境转化为更具炎症性的环境，其特征是免疫细胞流入和随之而来的炎症细胞因子谱升高。因此，肿瘤相关巨噬细胞是黑色素瘤环境的主要贡献者，其炎症表型与更好的预后相关。除了立即的免疫反应外，BCG诱导的TI的潜在长期效应也很重要。值得注意的是，BCG疫苗接种已被观察到降低黑色素瘤发展的风险（Pfahlberg等，2002），表明TI可能会使巨噬细胞更快地响应并对肿瘤形成进行免疫监测。
另一方面，由先天免疫记忆介导的增强炎症反应可能有助于疾病病理。事实上，患有不同自身免疫和自身炎症性疾病的患者的单核细胞显示出类似于先天免疫记忆的表型，表现为细胞因子产生增加，以及代谢和表观遗传重编程（Arts等，2018b）。在炎症性皮肤状况中，上皮和IL-17产生免疫细胞之间的交叉对话对疾病进展至关重要。即，高度糖酵解、乳酸产生上皮细胞的代谢重编程已被证明可增强γδ T细胞的IL-17产生（Subudhi等，2024）。HIF-1α的抑制减轻了炎症症状。这一观察结果与先前关于训练单核细胞的发现相关，这些单核细胞以高葡萄糖消耗、乳酸产生和通过HIF-1α的mTOR激活为特征（Cheng等，2014）。TI也可能与自身免疫疾病白癜风的疾病进展相关，其中自身反应性细胞毒性T细胞攻击表皮中的黑素细胞（Post等，2023）。在白癜风患者中，不仅在循环单核细胞中，而且在皮肤中的结构细胞（例如角质形成细胞（Li等，2020）或成纤维细胞（Xu等，2022））中都发现了增强的炎症反应。
总之，对TI日益增长的机制理解为多种慢性炎症性和肿瘤性疾病提供了重要的诊断和治疗机会。
总结与结论
从出生开始，组织生长和发育的遗传程序与新兴微生物群的外源线索的整合在细胞和功能层面上塑造了皮肤免疫。异细胞相互作用以及常驻和传入免疫细胞的动态相互作用调节组织免疫细胞组成和活性，并调节对后续感染的反应，即局部TI。在TI发展中，细胞代谢物（例如衣康酸和延胡索酸）以及表观遗传修饰都参与其中。
一个有吸引力的情景是，来源于上皮细胞和其他长寿结构细胞（如成纤维细胞或神经）的信号可能导致对二次先天反应的持久调节。此外，需要阐明超出微生物来源的环境因素（如紫外线或机械损伤）对皮肤中TI的影响。例如，紫外线是皮肤中先天免疫细胞的公认调节剂。紫外线辐射诱导DNA损伤，导致PRR激活和I型干扰素、抗菌肽和细胞因子的产生（Tang等，2024）。然而，紫外线辐射效应高度依赖于暴露强度、持续时间和特定紫外线波长（Bernard等，2019）。值得注意的是，过度或慢性紫外线暴露具有免疫抑制作用，并与更高的皮肤癌风险相关（Becklund等，2010）。然而，紫外线辐射暴露与皮肤中TI诱导之间的直接联系仍有待研究（Tang等，2024）。
最后，TI甚至可能深刻影响皮肤的一般特征，包括免疫细胞适应、组织周转和修复，以及预防早期肿瘤生长。一个引人注目的展望是，这些领域的知识扩展最终可能使我们能够利用TI来预防和治疗未来的病理性皮肤状况。
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