雷帕连-1被确认为有前景的抗衰老药物候选者
伦敦玛丽女王大学生物与行为科学学院研究人员发现，新一代雷帕霉素靶标（TOR）通路抑制剂——雷帕连-1——能显著延长简单裂殖酵母的寿命。该研究发表于《通讯生物学》，阐明药物与天然代谢物如何通过TOR通路影响衰老过程。
TOR通路：衰老的核心调控机制
TOR通路是一种高度保守的信号传导机制，在酵母与人类中均发挥作用，调控生长、代谢及衰老过程，并与癌症和神经退行性疾病等年龄相关疾病直接相关。靶向该通路的药物（如广受研究的雷帕霉素）已在动物模型中展现出延长健康寿命的潜力。作为本研究焦点的雷帕连-1，是一种最初为癌症治疗开发的新一代TOR抑制剂。研究团队证实，雷帕连-1不仅抑制酵母细胞生长，还能通过靶向TOR通路的促生长分支TORC1来延长寿命。
“我们团队长期关注TOR通路在衰老与疾病中的作用，”该研究资深作者、遗传学与基因组学副教授查拉兰波斯（巴比斯）·拉利斯博士向《科技网络》表示，“多年来我们一直使用裂殖酵母探索该通路的药理抑制剂——包括雷帕霉素、咖啡因和托林1。在此背景下研究雷帕连-1是自然延续。”
衰老调控中新型酶类的发现
研究团队揭示了鸟精胺酶的核心作用——此类酶将代谢物胍基丁胺分解为多胺。这些酶构成此前未知的“代谢反馈环”，有助于调控TOR活性。鸟精胺酶功能缺失导致酵母细胞生长加速但提前衰老，揭示短期生长与长期生存间的权衡关系。在特定条件下，为酵母补充胍基丁胺或其产物腐胺也能延长寿命。
“通过证明鸟精胺酶对健康衰老至关重要，我们发现了调控TOR的新一层代谢机制——该机制可能在人类中同样保守，”拉利斯指出，“由于胍基丁胺由饮食和肠道微生物产生，这项工作有助于解释营养与微生物组如何影响衰老。”
营养、微生物组与补充剂警示
研究结果将胍基丁胺置于饮食、肠道菌群与宿主代谢的交汇点，表明优化精氨酸摄入及微生物组健康的营养策略可能塑造健康衰老。“胍基丁胺处于饮食、肠道微生物群与宿主代谢的交叉口，”拉利斯解释道，“优化精氨酸摄入和微生物组健康的策略可维持胍基丁胺暴露水平，进而支持衰老过程中的大脑功能、代谢平衡及抗应激能力。”
然而，他强调需谨慎对待膳食补充剂：“在考虑将胍基丁胺用于促生长或延寿目的时应保持警惕。我们的数据表明，仅当与精氨酸分解相关的特定代谢通路完整时，胍基丁胺补充才对生长有益。此外，胍基丁胺并不总产生有益效果，因其可能加剧某些病理状态。”他补充道：“数据显示适量补充具有积极作用，但若氮分解代谢通路受损则可能有害。必须强调数据源自酵母研究，这意味着需要开展适当的人体纵向研究。”
对衰老与疾病的广泛启示
拉利斯指出，该研究取得双重发现：“首先，在TOR抑制条件下，精氨酸分解的这一分支显著增强，而非生成鸟氨酸的分支。当我们意识到这些酶在细胞内的‘地理分布’及其与液泡锚定TOR复合体的关系后，这一现象变得合理。其次，这种调控机制的精妙性体现了细胞如何根据压力和营养状况确保能量效率。”
研究团队正在探究这些机制是否在人类细胞中保守。“鉴于TOR复合体及其连接的高度保守性，可能性很大。我们已开始利用人类神经元和皮肤细胞进行验证，”拉利斯表示。该发现为开发结合TOR靶向药物与饮食微生物干预的新疗法创造机遇，不仅有益于健康衰老，还可能攻克癌症、神经退行性疾病及代谢疾病。
拉利斯总结道：“我们的数据凸显了饮食、代谢与细胞通路的紧密关联。若要设计延长健康寿命且避免意外后果的干预措施，理解这种相互作用至关重要。”
参考文献：Kumar J, Ng K, Rallis C. 雷帕连-1揭示TOR依赖性基因及基于鸟精胺能轴的代谢反馈调控TOR活性与裂殖酵母寿命. Commun Biol. 2025;8(1):1364. doi: 10.1038/s42003-025-08731-3
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