星形胶质细胞线粒体产生的自由基似乎会触发与痴呆症相关的脑部炎症。一类能在源头阻断这些自由基的新分子可能为更有效的神经退行性疾病治疗开辟道路。
威尔康奈尔医学院的科学家发现了一个可能促成痴呆症的意外元凶：在被称为星形胶质细胞的脑支持细胞特定区域产生的自由基。这项发表于11月4日《自然-代谢》杂志的研究发现，阻断这一特定部位可减少炎症并保护神经元。该结果指向一种治疗额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的有前景新策略。
“我对这项工作的转化潜力感到非常兴奋，”威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所的额颞叶痴呆研究副教授、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员安娜·奥尔博士说，她共同领导了这项研究。“我们现在可以靶向特定机制，并针对与疾病相关的精确部位。”
线粒体与自由基如何影响大脑
研究聚焦于线粒体，即细胞的能量生产结构，将食物转化为可用能量。在此过程中，线粒体释放反应性氧物种（ROS）——通常被称为自由基的分子。在正常水平下，ROS有助于调节基本细胞功能，但过量或时机不当的产生会损伤细胞。
“数十年的研究将线粒体ROS与神经退行性疾病联系起来，”威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所的神经科学研究助理教授亚当·奥尔博士说，他共同领导了这项工作。
由于这一联系，科学家长期以来一直测试抗氧化剂作为中和ROS并延缓神经退行的潜在方法。然而，这些临床试验大多失败。“这种失败可能与抗氧化剂无法在源头选择性地阻断ROS而不改变细胞代谢的能力有关，”亚当·奥尔博士解释道。
阻断有害自由基的新方法
作为一名博士后研究员，奥尔博士开发了一个药物发现平台，旨在寻找能特异性地在单个线粒体部位抑制ROS同时保持正常功能的分子。通过这种方法，团队鉴定出一组称为S3QELs（"sequels"）的化合物，它们显示出阻断有害ROS活性的潜力。
研究人员聚焦于复合体III，这是一个以产生可能泄漏到细胞其他部分并造成潜在损伤的ROS而闻名的线粒体部位。令他们惊讶的是，过量ROS并非源自神经元，而是源自星形胶质细胞——为神经元提供结构和代谢支持的非神经元细胞。
“当我们添加S3QELs时，我们发现了显著的神经元保护，但仅在星形胶质细胞存在的情况下，”奥尔实验室的研究生、该研究的主要作者丹尼尔·巴内特说。“这表明来自复合体III的ROS至少导致了部分神经元病理。”
进一步实验表明，当星形胶质细胞暴露于炎症分子或与痴呆症相关的蛋白质（包括淀粉样蛋白β）等疾病相关因素时，其线粒体ROS产生急剧增加。S3QELs治疗抑制了这种上升的大部分，而阻断其他ROS来源则没有相同效果。巴内特发现，ROS氧化了涉及神经疾病的某些免疫和代谢蛋白，改变了与炎症和痴呆症相关的数千个基因的活性。
“这些机制的精确性以前未被充分认识，尤其是在脑细胞中，”安娜·奥尔博士说。“这表明一个非常精细的过程，其中特定触发因素从特定线粒体部位诱导ROS以影响特定靶点。”
动物模型中的显著成果
当研究团队将S3QEL化合物给予模拟额颞叶痴呆的小鼠时，他们观察到星形胶质细胞活化减少、炎症基因表达水平降低，以及与痴呆症相关的tau蛋白修饰减少。值得注意的是，即使在症状出现后才开始治疗，这些效果仍然显现。
延长治疗改善了寿命，耐受性良好，且未产生显著副作用。安娜·奥尔博士将此归因于该化合物的高度靶向作用。研究团队计划与威尔康奈尔医学院脑与心智研究所的神经科学研究教授、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员苏巴什·辛哈博士合作，继续开发S3QEL化合物。他们还打算研究疾病相关基因如何影响ROS产生，以及某些增加或降低痴呆症风险的基因变异是否通过改变线粒体ROS活性来实现。
改变科学家对自由基的认知
“这项研究真正改变了我们对自由基的认知，并开辟了许多新的研究途径，”亚当·奥尔博士说。该期刊强调了这些发现为炎症和神经退行性变开辟新研究方法的潜力。
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