2025年8月，陆军军医大学第一附属医院团队在中国国家自然科学基金（项目号82373461）的资助下，于《Current Clinical Pharmacology》期刊发表了一项重要研究成果。该研究由Li X、Zhang J等学者共同完成，并通过单盲同行评审，首次系统性地结合临床病例与分子机制分析，为糖皮质激素依赖型难治性寻常型天疱疮（PV）患者提供了潜在的治疗方案。而且，研究严格遵循伦理规范，患者知情同意及伦理审查文件完整。
重大突破！全球首例托法替尼联合疗法成功治疗PV
本研究的核心成果令人振奋，实现了全球首例托法替尼联合疗法成功治疗难治性寻常型天疱疮的案例，并对其分子机制进行了验证。有一位50岁的男性患者，他接受了托法替尼（5mg bid）联合泼尼松（60mg/日）的治疗。经过5个月的治疗，奇迹出现了，患者实现了完全临床缓解（PDAI=0）。同时，抗Dsg1/Dsg3抗体水平分别下降了64.5%和75.8%，并且成功停用了糖皮质激素。 从分子层面来看，治疗后皮肤病变中磷酸化STAT3/STAT6表达显著降低。蛋白组学分析结果也与之相符，PV患者病变组织中JAK - STAT信号通路相关蛋白（如STAT1/3/6）较健康对照组显著上调（p<0.05）。KEGG通路分析显示，198个差异蛋白富集于JAK - STAT、IL - 17炎症及淋巴细胞分化通路。独立验证队列进一步证实，PV病变中pSTAT3（7.2±1.64 vs 1.0）和pSTAT6（9.6±1.34 vs 1.2）表达显著升高（p<0.001），这充分支持了JAK - STAT通路过度激活是PV发病机制的关键环节。研究还指出，托法替尼可能通过多模式阻断IL - 4/IL - 17/IL - 21等致病性细胞因子信号，为糖皮质激素减量提供了理论依据。
深度剖析：托法替尼疗法的临床应用与潜在局限
在临床应用方面，该疗法的成功案例意义重大。托法替尼帮助患者从每日60mg泼尼松的用量逐步减量直至完全停用，这显著降低了患者因长期激素治疗带来的代谢风险，比如骨质疏松、糖尿病等。而且，患者在治疗期间没有出现严重感染或血液学异常的情况，这表明该疗法的安全性是可控的。 从机制上来说，JAK - STAT通路抑制可能通过以下几种路径发挥作用：
- 阻断Th2细胞分化：阻断IL - 4/IL - 13驱动的Th2细胞分化，从而减少Dsg抗体的产生。
- 抑制炎症因子释放：抑制IL - 17介导的角质形成细胞炎症因子释放。
- 下调浆细胞分化影响：下调IL - 21对浆细胞分化的影响。 然而，这项研究也存在一些局限性。首先，它是单例报告设计，这就使得研究结果的普遍性和代表性受到一定限制。其次，6个月的随访期相对较短，可能无法全面观察到一些延迟出现的不良事件。最后，患者在治疗后抗Dsg抗体滴度仍然存在，这提示托法替尼可能只是优先抑制效应免疫反应，而没有完全清除自身反应性B细胞克隆。因此，需要更大规模的试验来进一步验证该疗法的疗效和安全性。对于患者而言，该疗法若能推广，将有望减少对激素的依赖，但同时也需要密切监测潜在的JAK抑制剂风险，如血栓、机会性感染等，并且不同患者的疗效可能会因个体免疫状态的差异而有所不同。
医学科普：揭开寻常型天疱疮及相关疗法的神秘面纱
- 寻常型天疱疮（PV）机制：PV是一种自身免疫病，简单来说，就是人体的免疫系统“犯了糊涂”，错误地攻击了皮肤桥粒蛋白（Dsg1/3），导致表皮分离，从而出现水疱、糜烂等症状。传统治疗方法主要依赖激素来抑制免疫，但长期使用激素会带来很多严重的副作用。
- JAK - STAT通路：可以把它想象成细胞内的“电话线路”。当IL - 4/IL - 6等炎症因子（也就是“信号源”）激活JAK酶后，STAT蛋白就会被磷酸化，然后进入细胞核，启动炎症基因的表达。在PV患者中，这条“电话线路”出现了异常激活，导致持续性的免疫反应。
- 托法替尼作用原理：托法替尼就像是一个“信号干扰器”，它作为JAK1/3抑制剂，能够阻断特定JAK酶的功能，抑制STAT蛋白的激活，进而减少致病性细胞因子（如IL - 17）的释放和抗体的生成。
- 糖皮质激素减量意义：在传统治疗中，患者往往需要长期使用高剂量的激素。而托法替尼可以作为“搭档药物”，逐步替代激素的作用，这样就能降低患者出现骨折、高血压等并发症的风险。
- 蛋白组学技术：这项技术就像是一个“蛋白质侦探”，它通过分析数千种蛋白质的表达差异，发现疾病特异性的生物标志物（如STAT蛋白），从而为靶向治疗提供分子靶点。
- PDAI评分系统：这是一个客观评估PV病情活动度的工具，它通过量化皮肤黏膜病变的范围和严重程度（评分范围是0 - 36分）来判断病情。在本病例中，患者的PDAI评分从19分降至0分，这就代表患者实现了完全缓解。
