Nuvalent已向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了neladalkib (NVL-655)的新药申请(NDA)，这是一种实验性脑穿透性间变性淋巴瘤激酶(ALK)选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该申请旨在寻求批准将该药物用于治疗先前已接受至少1种ALK TKI治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
该申请基于ALKOVE-1临床试验(NCT05384626)的数据支持，这是一项全球性的、注册导向的1/2期研究。neladalkib旨在解决目前可用ALK抑制剂的主要局限性，特别是溶剂前沿耐药突变的出现、与原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制相关的脱靶中枢神经系统(CNS)毒性，以及对持久颅内活性的需求。
临床疗效和耐药管理
ALKOVE-1试验数据显示，新一代TKI neladalkib在253名重度预处理的ALK阳性NSCLC患者中达到了31%(95% CI, 26%-37%)的客观缓解率(ORR)。在lorlatinib (Lorbrena)初治患者亚组中，ORR达到46%(95% CI, 33%-59%)。值得注意的是，该药物对G1202R突变——第二代TKIs的常见耐药机制——表现出显著活性，在这一特定人群中产生68%的ORR。
这些结果表明，neladalkib可能为已耗尽标准治疗选择的患者提供可行的治疗桥梁。在总TKI预处理人群中的估计缓解持续率为12个月时64%，18个月时53%，表明具有持续的临床获益。
中枢神经系统渗透性和安全性
由于中枢神经系统进展是ALK阳性疾病的标志，颅内疗效对新药而言仍然是关键终点。在基线时有可测量脑转移的患者中，neladalkib在总人群中展示了32%的颅内ORR，在lorlatinib初治患者中为63%。
neladalkib的安全性特征反映了其TRK保留设计，旨在最大限度地减少头晕和认知障碍等与中枢神经系统相关的不良事件。在656名接受推荐的2期剂量150mg每日治疗的患者队列中，最常见的治疗相关不良事件(TEAEs)为实验室异常，包括丙氨酸氨基转移酶升高(47%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(44%)。这些升高通常为低级别，可通过剂量调整进行管理。其他常见TEAEs包括便秘(28%)、味觉障碍(23%)和外周水肿(18%)。因不良事件导致停药的情况仅发生在5%的研究人群中。
监管背景和下一步
FDA此前已授予neladalkib突破性疗法认定，适用于已接受2种或以上先前ALK TKIs治疗的局部晚期或转移性ALK阳性难治性NSCLC患者。该药物还获得了孤儿药认定。
Nuvalent首席开发官Darlene Noci在新闻稿中表示："neladalkib从首次临床试验启动到NDA提交不到4年的时间，代表了肿瘤药物开发的显著速度，突显了我们团队对此项目所投入的活力和紧迫感，以及我们对ALK阳性NSCLC社区的坚定承诺。"
如果获得批准，neladalkib将进入目前由第三代抑制剂主导的竞争性领域，为出现ALK突变或对多激酶抑制剂脱靶效应不耐受的患者提供差异化选择。FDA将审查该申请，以确定其是否符合正式受理和后续行动的标准。
参考文献
- Nuvalent Announces Submission of New Drug Application to FDA for Neladalkib in TKI Pre-treated Advanced ALK-positive NSCLC. 新闻稿. Nuvalent Inc. 2026年4月7日. 访问日期：2026年4月7日.
- A Study of Neladalkib (NVL-655) in Patients With Advanced NSCLC and Other Solid Tumors Harboring ALK Rearrangement or Activating ALK Mutation (ALKOVE-1). ClinicalTrials.gov. 2025年10月30日更新. 访问日期：2026年4月7日.
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