靶向癌症治疗旨在精确攻击癌细胞。它被广泛用于治疗结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等肿瘤。许多人类癌症最常见的驱动因素之一是RAS癌蛋白的激活，这是一种由被称为癌基因的致癌基因编码的蛋白质。先前的研究表明，由于蛋白质结构和功能的限制，直接靶向RAS进行癌症治疗一直具有挑战性。
Ras蛋白激活过程示意图。左侧的非活性Ras蛋白通过鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白激活，打开结合位点并允许二磷酸鸟苷排出。随后，三磷酸鸟苷可以与RAS结合，将其转变为活性形式（右侧）。
在《生物化学杂志》近期发表的一项研究中，路易斯维尔大学和辛辛那提大学医学院的科学家发现了一种名为C4-180的小分子抑制剂，该抑制剂靶向一个此前未被探索但由RAS突变激活的关键癌症信号通路。
作者表示，这一发现可能为多种肿瘤带来治疗方法。
新分子C4-180直接靶向RALGEF（Ral鸟嘌呤核苷酸交换因子）的癌激活区域，这是RAS蛋白下游的一个信号网络。计算研究表明，C4-180可以嵌入RALGEF区域并与之结合。这种结合在不干扰其他细胞过程的情况下破坏癌症信号传导。在实验室研究中，该分子抑制了胰腺肿瘤的生长。
该药物的另一种变体C4在未检测到毒性作用的情况下减少了肺癌转移。转移是指癌症从一个区域扩散到人体内另一个区域的现象。
针对前两条通路的商业RAS抑制剂效果有限，因为患者经常会产生耐药性。此外，涉及多种药物的联合治疗已导致患者出现毒性，而C4变体未观察到这种影响。
研究通讯作者Geoffrey J. Clark表示："观察到的低毒性表明，该药物是未来与各种标准护理方法联合治疗的良好候选者。"
他补充说，要使该药物进入临床试验，必须首先对其进行优化，以确保正确递送到靶组织和细胞。
总体而言，药物溶解度和基于性别的肿瘤反应差异被确定为未来研究的关键领域。
C4-180是首个被证明直接与RALGEF通路结合并在体内展示抗肿瘤活性的小分子药物。作者建议将C4-180与其他抑制剂联合使用，以限制耐药性并更全面地抑制癌症驱动通路。
这一发现，特别是与其他疗法配对时，可能会显著推进癌症研究和治疗。
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