美国食品药品监督管理局（FDA）已批准VEPPANU™（vepdegestrant）用于治疗雌激素受体阳性、HER2阴性、携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者的疾病在经过至少一线内分泌治疗后出现进展。该批准为内分泌治疗耐药这一重大治疗挑战的患者群体提供了一种新的口服靶向治疗选择。
这一决定不仅对乳腺癌治疗具有重要意义，对更广泛的药物开发也有深远影响。VEPPANU是首个获得FDA批准的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）疗法。PROTAC是一类异双功能蛋白降解剂，旨在消除致病蛋白，而不仅仅是抑制其活性。在此案例中，vepdegestrant靶向雌激素受体信号传导，这是ER阳性乳腺癌的核心驱动因素，也是ESR1突变出现时治疗耐药的关键机制。
FDA同时还批准了Guardant360 CDx作为伴随诊断，用于识别可能适合接受vepdegestrant治疗的ESR1突变型乳腺癌患者。
内分泌治疗耐药后的新选择
ER阳性、HER2阴性的乳腺癌是乳腺癌中最常见的生物学亚型。内分泌治疗，通常与CDK4/6抑制剂联合使用，仍是晚期疾病的标准治疗方法。然而，在治疗压力下可能会产生ESR1突变，这些突变与内分泌治疗耐药、疾病进展和不良预后相关。根据Arvinas公司的数据，接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的患者中，高达40%至50%可能会产生ESR1突变。
"对于患有ESR1突变型、ER+/HER2-晚期乳腺癌的患者来说，一旦标准治疗不再有效，二线治疗选择非常有限，"VERITAC-2试验的主要研究者、Sarah Cannon研究所乳腺癌研究主任兼首席发展官Erika Hamilton博士表示，"引入一种新的靶向治疗方法对该患者群体来说是一个令人鼓舞的发展，也凸显了这种疾病治疗方法的实质性创新。vepdegestrant的获批为临床医生提供了另一种乳腺癌治疗工具，为需要额外治疗选择的患者带来了新的希望。"
VEPPANU适用于通过FDA授权检测确认携带ESR1突变，且疾病在经过至少一线内分泌治疗后出现进展的患者。
VERITAC-2试验支持获批
此次批准基于VERITAC-2试验的结果，这是一项全球性、随机、开放标签、活性对照、多中心III期临床试验。该研究共招募了624名ER阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。其中，270名患者的肿瘤携带ESR1突变。主要疗效终点是通过盲法独立中心评估的ESR1突变人群和总体研究人群的无进展生存期（PFS）。其他终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。
在ESR1突变人群中，与fulvestrant相比，vepdegestrant显著改善了无进展生存期，具有统计学意义和临床意义。vepdegestrant组的中位PFS为5.0个月，而fulvestrant组为2.1个月。这相当于疾病进展或死亡风险降低了43%，风险比为0.57。结果具有高度统计学显著性，p值为0.0001。
vepdegestrant组的客观缓解率也更高，达到19%，而fulvestrant组为4%。在PFS分析时，ESR1突变人群中报告了16%的患者死亡，总体生存数据尚未成熟。
安全性特征与临床考量
报告的大多数vepdegestrant相关不良事件为1级或2级。最常见的不良反应（包括实验室异常）有：白细胞减少、AST升高、肌肉骨骼疼痛、疲劳、血红蛋白降低、中性粒细胞减少、ALT升高、碱性磷酸酶升高、恶心、血钾降低、胆红素升高、食欲减退、心电图QT间期延长、血小板减少和便秘。
"VEPPANU的获批对患者、护理人员和医生来说都是一个重要的里程碑，"Arvinas公司首席医学官Noah Berkowitz博士表示，"VEPPANU解决了这类侵袭性乳腺癌患者在初始治疗后病情进展未满足的医疗需求。今天的批准提供了一种新的口服治疗选择，与目前通过肌肉注射给药的标准治疗药物fulvestrant相比，显示出了改善的无进展生存期。"
首个获批的PROTAC疗法
除了乳腺癌适应症外，此次批准对靶向蛋白降解领域也具有里程碑意义。Arvinas公司成立于耶鲁大学的研究基础之上，Craig Crews教授是PROTAC蛋白降解剂首篇论文的共同作者。VEPPANU由Arvinas发现，并与Pfizer（辉瑞）联合开发。
Arvinas和Pfizer表示，他们打算联合识别并选择第三方合作伙伴，以最大化VEPPANU的商业潜力。两家公司预计很快将宣布这一选择。
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