在美国医疗系统中验证的多病症多基因风险报告可帮助临床医生更早发现遗传性心血管风险，优化预防策略，并指导更个性化的护理。
研究：美国医疗系统中针对8种心血管疾病的临床多基因风险报告的开发与验证。图片来源：ArtemisDiana / Shutterstock
近日发表在《美国心脏病学会杂志》(JACC)上的一项研究中，研究人员描述了使用All of Us (AOU)研究计划中245,394名参与者和Mass General Brigham Biobank (MGBB)中53,306名参与者的数据，开发和验证针对八种心血管疾病的综合多基因风险评分(PRS)的过程。
该综合PRS平台展示了强大的风险分层和临床结构化报告功能，其表现通常与或超过单个输入模型，为识别那些传统临床指标可能遗漏的高遗传风险个体提供了一个透明的框架。
心血管多基因风险评分背景
心血管疾病(CVDs)仍然是全球死亡的主要原因，但其发病特点是由复杂的遗传结构决定的，涉及显著的遗传性和多效性。虽然一些心脏疾病是由单个基因的罕见高影响突变(单基因)引起的，但数十年的研究已经证实，绝大多数病例是由基因组中数千个常见遗传变异导致的，每个变异的影响都非常微小。
传统的临床风险模型，以汇集队列方程(PCE)为代表，使用人口统计学和表型标志物(如血压和胆固醇)来评估风险，而PRS则量化来自常见遗传变异的遗传风险。然而，风险分层的综合方法仍然缺乏。对现有PRS方法的系统评价和荟萃分析表明，它们通常无法捕捉遗传风险的全部范围，特别是在年轻或"中等风险"人群中。
因此，迫切需要一种标准化的"共识"方法，能够将这些评分整合为一个跨多种疾病的单一可靠报告。
整合PRS研究设计与验证
本研究旨在通过创建一个透明的流程，将基因风险分层引入常规预防性护理，以解决这些知识空白。整个项目包括在三个大型生物样本库中进行的多阶段开发和验证研究：
训练数据集来源于All of Us (AOU)研究计划中245,394名参与者(平均年龄=51.7±17.0岁)的基因组和电子健康记录(EHR)数据。使用该数据集训练了七个特征模型，而升高脂蛋白(a)的模型则在英国生物银行(UK Biobank)中训练，因为AOU中没有标准化的Lp(a)测量数据。训练方法聚焦于八种临床病症，即心房颤动(AF)、冠状动脉疾病(CAD)、2型糖尿病(T2DM)、胸主动脉瘤(TAA)、严重高血压、静脉血栓栓塞(VTE)、严重高胆固醇血症和升高脂蛋白(a)。
使用PRSmix软件包整合了来自PGS目录的公开可用PRS。对AOU队列应用了80/20的分层分割，用于内部模型测试，然后进行外部验证，Lp(a)则使用等效的基于英国生物银行的方法。
随后，在由Mass General Brigham Biobank (MGBB)中53,306名参与者组成的独立队列中进行了外部模型性能验证。该研究使用计算的主成分(PCs；源自共享的1000基因组PC空间)调整了年龄、性别和遗传祖先，以考虑遗传多样性。
值得注意的是，使用C统计量评估了区分能力，模型校准则在年龄、性别和祖先亚组中进行评估。
PRS在心血管特征中的风险分层
这种新型综合PRS平台展示了持续的风险分层能力，在八种特征上通常与或超过单个输入评分的性能。然而，预测性能因病症而异，对于静脉血栓栓塞(VTE)、胸主动脉瘤(TAA)和严重高血压等一些结果，区分能力较为有限。
该研究最显著的结果是升高脂蛋白(a)水平，高遗传风险类别(前10%)的个体与平均遗传风险个体相比，其水平升高的几率大幅增加了41.0倍(95% CI: 27.0-62.2)(P < 0.0001)。
虽然不那么显著，但严重高胆固醇血症(比值比[OR]=4.1)、冠状动脉疾病(OR=3.73)、2型糖尿病(OR=3.1)、心房颤动(OR=3.0)和严重高血压(OR=2.1)的高风险个体(前10%)与平均风险个体相比，风险高出数倍。该研究还表明，在这种基于生物样本库的分析中，高遗传风险很常见，MGBB人群中71.2%至少有一个PRS定义的阈值，对应于八种特征中一种或多种的相对遗传风险至少增加3倍。
关键的是，该研究发现，将PRS添加到现有临床工具(如汇集队列方程PCE)中，显著改善了"净重新分类"。在冠状动脉疾病中，将基因评分纳入考虑使之前被认为是"临界"或"中等"风险的患者的分类提高了17%(P < 0.0001)。前瞻性跟踪(中位随访时间为7.6年)证实，高PRS与冠状动脉疾病、心房颤动、2型糖尿病、静脉血栓栓塞和胸主动脉瘤的发生相关，即使是在50岁以下的参与者中也是如此。
多病症PRS测试的临床意义
本研究标志着向临床可订购的多病症心血管PRS测试迈出的重要一步。通过在八种病症上验证综合PRS面板，该研究的新方法提供了一个可扩展的框架，能够识别那些尽管传统生物标志物正常，但可能潜藏先前未被识别的遗传性风险的个体。
然而，作者强调，目前仍存在局限性。虽然这些评分在不同祖先群体中表现良好，但预测能力在欧洲人群中仍然最强，这突显了需要更多样化的研究数据。作者还指出，在PRS指导的护理路径能够完全确立之前，还需要更广泛的前瞻性验证和关于临床效用的进一步证据。
展望未来，该报告现已作为临床可订购的测试提供，使医生能够在临床上适当时，使用基因"风险增强器"来指导预防性讨论、针对性筛查、生活方式咨询和药物决策。
埃里克·托波尔(Eric Topol)在推特上评论道："在@MassGenBrigham和@AllofUsResearch中，8种心血管特征的多基因风险评分——高度一致——强烈指示风险。但仍未在临床实践中实施"。
期刊参考：
Misra, A., 等. (2026). 美国医疗系统中针对8种心血管疾病的临床多基因风险报告的开发与验证. 《美国心脏病学会杂志》. 在线优先发表. DOI: 10.1016/j.jacc.2026.03.035.
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