圣迭戈——美国癌症研究协会年会公布的研究显示，实验性RAS(ON)抑制剂达拉克索拉西布在两项I/II期研究中展现出可控的安全性和显著疗效。波士顿达纳-法伯癌症研究所的布莱恩·沃尔平博士报告称，在40名接受达拉克索拉西布联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗的初治转移性胰腺癌患者中，经确认的客观缓解率达58%，疾病控制率达90%。
此外，6个月里程碑无进展生存率为84%，6个月里程碑总生存率达90%。"作为参照，大规模试验中一线化疗方案的6个月里程碑无进展生存率约为50%。"沃尔平指出。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的艾琳·奥赖利博士及其团队（包括沃尔平）在同期38名患者中评估达拉克索拉西布单药治疗时，报告客观缓解率为47%，疾病控制率达92%，6个月无进展生存率和总生存率分别为71%和83%。
"胰腺癌是一种非常棘手的疾病，"沃尔平表示，"患者往往确诊即晚期，且我们拥有的治疗选择远不能满足需求。"当前多项临床试验数据显示，一线转移性胰腺癌治疗的客观缓解率在30%至40%之间，中位无进展生存期5-7个月，中位总生存期9-12个月。"这显然存在巨大改进空间。"沃尔平强调，"超过90%的胰腺癌存在RAS基因激活突变，这为靶向治疗提供了全新机会。"
达拉克索拉西布是一种口服强效RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，旨在治疗由RAS驱动的多种癌症，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。该药物通过阻断野生型和突变型RAS与其下游效应分子的相互作用来抑制信号传导。本月早些时候，前内布拉斯加州参议员本·萨斯公开宣布其IV期胰腺癌诊断后正在使用该药物，使达拉克索拉西布进入公众视野。同时，Revolution Medicines公司宣布，在针对经治转移性胰腺癌患者的随机III期试验中，达拉克索拉西布较化疗将中位总生存期近乎翻倍（13.2个月对比6.7个月）。
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的罗伯特·冯德海德博士（美国癌症研究协会候任主席）向MedPage Today表示："随着每日涌现的越来越多数据——不仅关于达拉克索拉西布，还有其他RAS抑制剂——是时候确认'这是真实有效的'，我们需要全力加速将这些药物推向患者。"目前，评估达拉克索拉西布联合或不联合化疗作为一线治疗的三臂随机III期RASolute 303试验正在招募患者。
试验设计与安全性
沃尔平的研究纳入了GI-102平台研究中RAS突变胃肠道肿瘤患者的亚组。患者中位年龄69岁，63%为男性，半数患者东部肿瘤协作组体能状态评分为1。70%患者入组时存在肝转移，45%曾接受非转移性阶段抗肿瘤治疗，43%曾行胰腺切除术。50%患者携带KRAS G12D突变，25%为KRAS G12V突变，18%为KRAS G12R突变。
患者接受达拉克索拉西布（口服每日200毫克）联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗（28天周期的第1、15天给药）。沃尔平报告称，该联合方案作为一线治疗"安全性可控，与各组分已知毒性特征一致"。任何级别的最常见治疗相关不良事件为皮疹（达拉克索拉西布典型反应），15%患者出现3级及以上皮疹。其他3级及以上毒性如贫血、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和口腔炎/黏膜炎均属预期范围。
因达拉克索拉西布相关不良事件导致的剂量调整和停药率分别为35%和5%，而化疗相关不良事件对应比例为58%和15%。单药治疗研究（壁报环节公布）纳入携带特定RAS突变的晚期实体瘤成人患者，评估剂量递增方案的安全性、耐受性、药代动力学和临床活性。该研究中转移性胰腺癌患者的基线特征与联合治疗组相似，接受达拉克索拉西布300毫克口服每日一次（21天周期）。
95%患者发生任何级别治疗相关不良事件，38%为3级及以上。最常见不良事件包括皮疹、腹泻和口腔炎，各约10%患者出现3级事件。70%患者因不良事件调整剂量，仅1例患者停药。当被问及RASolute 303试验的毒性管理计划时，沃尔平表示："肿瘤科医生已熟练处理化疗毒性，303研究需延续这一标准。对于达拉克索拉西布特有不良事件，需重点管理皮疹和黏膜炎——通过预防性措施可降低反应强度，我们正与皮肤科专家合作优化皮疹管理方案。"
两项研究均由Revolution Medicines公司资助。沃尔平披露与多家机构存在合作关系，包括Agenus、百济神州、BMS/Mirati、Revolution Medicines等。奥赖利披露与Arcus、基因泰克/罗氏、BioNTech、阿斯利康、Revolution Medicines等机构存在合作关系。
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