圣地亚哥——根据一项Ⅰ期临床研究结果，新型在研药物佐尔多纳西布（zoldonrasib）在既往接受过治疗的KRAS G12D突变型非小细胞肺癌患者中耐受性良好，且展现出令人鼓舞的临床活性。
加州大学戴维斯综合癌症中心的乔纳森·里斯医学博士在美国癌症研究协会年会上报告称，在既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类化疗（但未使用多西他赛）的患者中，客观缓解率达52%，疾病控制率达93%。
中位无进展生存期为11.1个月，12个月无进展生存率为48%。中位总生存期尚未达到，12个月总生存率为73%。
在推荐的Ⅱ期剂量1200毫克下，治疗相关不良事件主要为轻度1级胃肠道反应。13%的患者出现3级治疗相关不良事件，包括腹泻和贫血，未观察到4级及以上严重不良事件。
15%的患者出现剂量中断，3%的患者需要剂量降低，5%的患者停药。新加坡大学的丹尼尔·S.W. 坦医学博士作为特邀讨论嘉宾指出，这"凸显了该药物的良好耐受性"，并补充称佐尔多纳西布还展示了"卓越的临床疗效"。
坦博士表示："佐尔多纳西布是进一步评估针对非小细胞肺癌KRAS G12D突变的特异性联合治疗的理想选择，同时也适用于其他肿瘤类型。"
未满足的临床需求
目前美国FDA已批准两种KRAS抑制剂——索托拉西布（Lumakras）和阿达格拉西布（Krazati）——用于治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌。然而，对于携带KRAS G12D突变的患者（约占非小细胞肺癌患者的4%-5%，在胰腺癌和其他胃肠道癌症患者中也占相当比例），目前尚无靶向RAS的治疗药物。
与非G12D突变的KRAS肿瘤相比，KRAS G12D突变通常与从不吸烟或轻度吸烟、低肿瘤突变负荷及低PD-L1表达相关。
里斯博士指出："对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的KRAS G12D突变型非小细胞肺癌患者，治疗选择十分有限。"当前标准治疗是多西他赛联合雷莫西尤单抗（Cyramza），但里斯强调该方案可能具有毒性，且患者应答率低，中位无进展生存期仅3-4.5个月，总生存期有限。
"这凸显了KRAS G12D突变型非小细胞肺癌领域对靶向疗法的巨大未满足需求。"里斯强调。
他解释道，突变使KRAS锁定在与GTP分子结合的活性状态，导致不受控的致癌信号传导。佐尔多纳西布是一种口服G12D选择性共价抑制剂，靶向作用于RAS G12D的活性GTP结合状态。
在去年美国癌症研究协会年会公布的该Ⅰ期研究初步结果中，18名接受每日1200毫克佐尔多纳西布治疗的非小细胞肺癌患者客观缓解率和疾病控制率分别为61%和89%。
这些结果促使美国FDA授予该药物突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1疗法和铂类化疗的KRAS G12D突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。
当前分析纳入了40名在推荐Ⅱ期剂量（每日1200毫克）下治疗的安全性队列患者。这些患者中位年龄66岁，多数为女性，45%为从不吸烟者，既往中位接受过两线治疗。
疗效人群包括27名接受过免疫检查点抑制剂和铂类化疗但未使用多西他赛的患者。里斯表示，这使研究人员"能够恰当地比较经化疗和免疫治疗后进展、但尚未接受标准护理多西他赛的二线患者群体"。该组患者中位年龄65岁，63%为女性，56%为从不吸烟者。
中位至缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间尚未达到。
坦博士注意到研究中约半数患者为从不吸烟者，他指出未来需要探究从不吸烟者与既往或当前吸烟者在应答或结局方面是否存在差异。
本研究由Revolution Medicines公司资助。
里斯报告与Revolution Medicines、第一三共、百时美施贵宝、强生、再生元、基因泰克、默克、辉瑞、葛兰素史克等多家药企存在合作关系。坦报告与安进、阿斯利康、拜耳等多家国际药企及生物技术公司存在合作关系。
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