内皮功能障碍(ED)是一种多因素病理过程，其特征是维持血管稳态所必需的内皮生理功能丧失[1]。ED源于长期暴露于炎症、氧化应激、高血压和高胆固醇血症等压力因素[2,3,4,5]。由此产生的内皮病理级联反应包括血管壁损伤、平滑肌增殖和免疫细胞浸润。ED作为一系列临床疾病的共同病理生理机制，包括新冠后综合征、骨坏死(ONFH)和心血管疾病(CVD)。认识到内皮健康受损的这一共同基础，将治疗重点转向针对共同的血管功能障碍。
本期特刊中的文章有力地阐明了ED的核心作用，强调内皮健康是整体健康的基本决定因素。这些研究贡献通过将病理驱动因素分为两个核心、机制相互关联的主题：缺血和氧化应激/炎症，阐明了共同的病理机制。
ED最常见的后果是血流受损和局部组织灌注不足，导致组织缺血。Ladek等人提供了令人信服的证据，将新冠后综合征中的局部脱氧和运动后不适与潜在的血管问题联系起来，表明ED或缺血可能是新冠后症状的关键驱动因素。他们的工作验证了非侵入性近红外区域光谱法(NIRS)作为评估这些微循环缺陷的有前景的非侵入性工具[6]。然而，样本量有限和数据的横断面性质确立了强关联但不能确认因果关系，需要纵向研究。ED与股骨头坏死(ONFH)之间的联系是研究的关键领域。ONFH本质上是一种由软骨下骨血流不足引起的致残性疾病[7,8]。Shao等人的全面综述详细阐述了ED作为中心原因的机制，包括凝血功能障碍和血管生成受损[9]。该综述通过提出针对内皮可能预防骨坏死并促进愈合，为治疗策略提供了新视角。此处的关键限制是依赖动物模型和缺乏人类数据(人类ONFH标本)；另一限制是ONFH的病因异质性(糖皮质激素使用、酒精滥用等)；未来研究必须澄清这些不同风险因素驱动的炎症级联是否真正收敛于统一的血管病理，或需要针对风险因素的特异性治疗靶向骨坏死。
多项研究表明，升高的氧化应激和慢性炎症如何直接损害内皮，通常触发细胞死亡。同型半胱氨酸(Hcy)是在蛋氨酸(一种必需氨基酸)代谢过程中产生的氨基酸。在正常条件下，Hcy在各种维生素(叶酸、B6、B12)的帮助下迅速转化为其他有用物质，如半胱氨酸[10]。高同型半胱氨酸血症与广泛的心血管疾病(CVD)相关，包括动脉粥样硬化、高血压和痴呆[11,12,13,14]。Shi等人的研究表明，Hcy毒性通过凋亡和自噬导致内皮细胞死亡。他们发现，在临床前体外模型(HUVECs)中，这种毒性源于升高的活性氧(ROS)、线粒体功能障碍和异常的铁代谢[15]。然而，这种体外模型引入了固有的转化限制，在推荐任何治疗靶向之前，需要在复杂的体内动物和人类模型中进行进一步验证。类胡萝卜素是自然界中分布最广泛的色素，存在于各种水果和蔬菜中[16,17]。在类胡萝卜素中，辣椒红素是一种亲脂性红色色素，负责辣椒果实的红色[18,19]。Kim等人发现，辣椒红素已被证明可减少内皮细胞中的炎症标志物并抑制关键炎症途径的激活。此外，饮食中的辣椒红素可显著抑制ApoE−/−小鼠主动脉中动脉粥样硬化斑块的形成，表明富含辣椒红素的饮食可能有助于预防动脉粥样硬化[20]。尽管这些动物模型研究结果令人乐观，但这些临床前结果不足以用于治疗建议，需要必要的临床研究进行验证。硒是人类健康的关键微量元素，主要是因为它是硒蛋白的主要组成部分，而硒蛋白对各种代谢过程至关重要[21,22]。Dabravolski等人的综述全面详细地阐述了硒的抗动脉粥样硬化活性的分子基础，涵盖了其在血管钙化、细胞凋亡、自噬和内皮功能障碍中的作用[23]。最新研究强调了硒在肥胖(一个日益严重的全球健康问题)中的复杂作用[24]。硒及其化合物表现出显著的抗氧化活性，对肥胖儿童的营养评估很重要。因此，硒的摄入、保留和代谢的平衡是健康的一个重要方面，反映了饮食、氧化应激和肥胖之间复杂的相互作用。虽然硒调节氧化还原稳态和ED[21,22,23,24]，但最大的挑战在于人类随机对照试验结果不一致，这是由于治疗窗口狭窄和U型风险曲线[23]。目前的临床数据仍不足以广泛推荐硒补充，除非通过个性化诊断确认真正的功能缺乏。
本期特刊为未来研究提供了坚实基础。该领域现在必须转向个性化医学，通过识别可预测哪些患者最容易受到ED影响的特定生物标志物。有希望的类别包括反映血管损伤的循环内皮细胞，以及调节内皮中基因表达的微小RNA。非侵入性工具的进一步发展，如用于组织氧合的NIRS和用于实时血流介导舒张的高分辨率超声，对于早期检测和监测微循环缺陷至关重要。将炎症/氧化应激(Hcy、营养)与缺血(新冠后、ONFH)联系起来的研究之间的机制相似性，指明了明确的治疗路径。现实策略包括将选择性抗炎剂(靶向NF-κB或特定细胞因子)或抗氧化硒蛋白推进到临床试验中，适用于ED是组织损伤主要驱动因素的疾病。通过建立在这些见解基础上，科学界可以从治疗下游症状转向保护血管内皮。
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