摘要
自发性脑出血(ICH)是一种医疗紧急情况，与缺血性卒中相比，其死亡率和长期残疾率不成比例地高。"时间就是大脑"这一说法最初是针对大血管闭塞缺血性卒中患者提出的，其中每分钟约损失190万个神经元。同样，这一说法对ICH患者也成立，因为在初始发作和血肿扩大期间会损伤大量神经元。大多数自发性ICH的病理生理学源于慢性高血压和供应深部脑结构的较大脑动脉上的小穿支血管破裂，而脑淀粉样血管病是老年人叶部出血的另一个原因。ICH的最佳医疗管理策略包括及时诊断、积极控制血压、纠正潜在的凝血功能障碍（如果存在）、治疗脑水肿以及持续评估可能的手术干预。目前，ICH手术管理的新策略包括新开发的血肿清除微创技术，旨在接近血凝块的同时减轻对纤维束的损伤。我们回顾了基于证据的自发性ICH医疗和手术管理，总体目标是减少神经损伤并优化功能结果。
缩略语
- BP（血压）
- CPP（脑灌注压）
- CSF（脑脊液）
- CT（计算机断层扫描）
- EVD（外部脑室引流）
- FFP（新鲜冰冻血浆）
- FXa-I（Xa因子抑制剂）
- GCS（格拉斯哥昏迷评分）
- ICH（脑出血）
- ICP（颅内压）
- IVH（脑室内出血）
- LVO（大血管闭塞）
- MAP（平均动脉压）
- PCC（凝血酶原复合物浓缩物）
- PHE（血肿周围水肿）
- VKA（维生素K拮抗剂）
文章亮点
• 脑出血(ICH)是继缺血性卒中之后第二常见的卒中类型，但比缺血性卒中更致命、致残率更高。
• 尽管进行了随机试验，但目前尚无经FDA批准的可改善ICH结果的药物。
• "时间就是大脑"的数学模型适用于ICH，可能导致比缺血性卒中更多的神经元损伤，33mL的血肿相当于约22亿神经元损失。对于45mL的血肿，估计损失30亿神经元，这可能与ICH相比缺血性卒中更高的一个月死亡率相关。
• 手术随机ICH试验在主要结果方面似乎与保守医疗选择相比没有益处，但一些试验仍在进行中。
卒中和脑血管疾病因人口老龄化而成为全球第二大死亡原因¹，也是伤残调整生命年的首要原因²。由于卒中护理系统的进步，美国卒中死亡率已降至第五大死亡原因。自发性（非创伤性）脑出血(ICH)是缺血性卒中之后第二常见的卒中亚型³，但其死亡率是缺血性卒中的两倍⁴。与大血管闭塞(LVO)缺血性卒中相比（每分钟约损失190万个神经元），ICH同样造成大量原发性神经元损伤⁵。神经元损失估计或"时间就是大脑"的理念有助于阐明疾病的严重性，并促使卒中护理系统围绕LVO缺血性卒中干预来恢复血流和优化神经功能结果。同样，ICH患者需要一个数学定义的原发性神经元损失，以促进早期基于时间和其他基于治疗的策略。
ICH患者的估计神经元损失是多少？人类大脑神经元总数估计约为1000亿，而星形胶质细胞和胶质细胞的数量至少是其两倍⁶,⁷。平均人脑重1500克。假设人脑重量以克(g)计算等于1立方厘米(cc或cm³)的体积，平均神经元密度为6.7×10⁷神经元⁸，平均ICH体积为33cm³，其中原发性神经元破坏相当于22亿神经元在ICH中损失⁹。这一估计令人震惊，更大的ICH体积45cm³导致估计损失30亿神经元，并反映ICH疾病1个月死亡率超过50%¹⁰。因此，ICH中原发性神经元损失的这一数学估计突显了目前针对这些患者的治疗选择的转化差距¹¹。与可以通过血管内取栓术恢复血流并保存神经元损失的LVO缺血性卒中不同，目前尚无美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于此疾病的药物，也没有随机试验证明神经外科干预与保守治疗相比能改善结果。ICH的基础病理是什么？其病理生理学如何促进这些患者的基于系统的护理和结果改进？
病例示例
一名53岁男性，有未控制的高血压和肾功能不全，突发头痛就诊。到达时，其美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为22，ICH评分为2。他有高血压(230/130 mm Hg)并有目击的全身性癫痫发作。开始使用尼卡地平和非诺多泮滴注，目标是将平均动脉压降低25%。头部初始CT扫描如图1A(左)所示。给予静脉注射咪达唑仑和左乙拉西坦控制癫痫。他被纳入早期微创清除脑出血(ENRICH)手术试验，并被随机分配到手术组。他接受了通过管状牵开器进行的左侧顶叶ICH微创清除术。术后CT扫描(图1B，中间和右侧图像)显示血肿几乎完全清除。患者术后第6天被转至住院康复机构。他恢复良好，在6个月随访时NIHSS评分为1，仅存在轻微表达性失语。
图1 A，在就诊时。B和C，微创手术清除后。
ICH病理发生
原发性或自发性ICH意味着小颅内血管(例如Charcot-Bouchard微动脉瘤或脑淀粉样血管病)破裂，渗入脑组织(脑实质内)导致神经功能缺损。图2显示了ICH的典型位置。较少见的是，继发性ICH可能来自小血管源，如海绵状畸形、动静脉畸形或脑动脉瘤。与任何其他卒中一样，当ICH发生时，它是一种医疗紧急情况。由于仅凭临床检查无法区分ICH与缺血性卒中，患者应被送往最近的具有CT扫描仪或类似神经影像设备的急诊科，以确定是缺血性还是出血性卒中。
图2 脑出血的典型位置。
大多数自发性ICH与高血压相关，尤其是当ICH位于深部时，如小脑、脑桥、基底节、丘脑、尾状核或内囊(图2)。对脑血管解剖的研究表明，小血管的脂质玻璃样变改变，通常在脑循环的分支点周围，以及Charcot-Bouchard微动脉瘤(亚毫米)可能是与慢性高血压相关的ICH的潜在原因¹²,¹³。在70岁及以上的患者中，叶部ICH(图2)常与脑淀粉样血管病相关，这会导致小至中等大小脑血管壁内β淀粉样肽沉积引起的血管脆弱性。自发性深部或叶部ICH在抗凝治疗期间或患者同时使用抗血小板和抗凝治疗时可能会加剧。口服抗凝治疗期间ICH的年发生率在0.3%至0.6%之间，但随着高血压控制不佳和抗血小板药物联合使用而增加¹⁴。
ICH的临床症状
缺血性卒中和ICH有相似的神经功能缺损，尽管头痛在出血性卒中中比在缺血性卒中中更常见。缺血性和出血性卒中都可能表现为阴性现象，意味着卒中会剥夺神经功能的各个方面，如运动功能、言语、感觉或视觉，这取决于ICH发生的脑区。图2显示了右侧基底节ICH，可能表现为左侧运动无力和言语含糊的突然发作。如果血肿扩大并破裂进入脑室，可能会因脑积水而突然升高颅内压，导致昏迷，随后因误吸和心血管衰竭而死亡。
ICH的神经和病理生理并发症
血肿扩大
ICH最令人担忧的并发症是初始血肿的大规模扩大，在固定的颅内颅骨容积内体积越来越大(补充视频，在线提供)。脑出血体积是死亡率的有力预测因子¹⁰。因为大脑位于颅骨内的固定颅内容量内，如果向颅内腔隙添加体积，颅内压(ICP)最终会急剧升高(例如，J形曲线)。颅内压-体积关系被称为Monro-Kellie学说。从图形上看，x轴表示颅内体积(V)，y轴表示颅内压(P)或dP/dV。随着颅内腔隙内添加体积的增加，补偿机制最初保持ICP相对稳定(例如，脑脊液进入静脉窦)，直到陡峭的拐点，即使添加少量体积(mL)，压力也会增加。讽刺的是，Cushing反射在ICH和缺血性卒中中很常见，它会升高收缩压，可能是一种自我保护反射，以增加脑灌注压(CPP)，即平均动脉压(MAP)减去ICP(CPP = MAP–ICP)。当ICP等于MAP时，CPP为零，根据脑血流、脑灌注和经颅多普勒研究，除非在几分钟内纠正全脑(神经元)血流和CPP，否则将发生全脑(神经元)死亡¹⁵,¹⁶。当ICH像肿块或肿瘤一样作用时，它被称为引起质量效应，导致脑组织从一个脑区移位到另一个周围区域(即脑疝)。例如，颞叶海马回从幕上区向下压迫第三颅神经和中脑，称为海马回疝，这种压迫导致对侧偏瘫和同侧瞳孔明显扩大(例如，6-7mm)且无反应(例如，"瞳孔散大")，与正常的对侧反应性瞳孔形成对比(图3)。偶尔，质量效应可能对脑干产生对角线作用，导致对侧瞳孔散大和同侧偏瘫，称为Kernohan切迹现象(一种假性定位体征)。临床上，两者都表明严重的脑干受压，需要立即医疗措施，如甘露醇输注。
图3 颞叶海马回通过小脑幕切迹向下疝出。
脑水肿
在ICH中，脑水肿(肿胀)在概念上可分为三个基本病理时间阶段。此外，每位患者的血肿周围水肿(PHE)在达到肿胀峰值的时间过程上都是个体化的¹⁷。第一阶段通常在最初几小时内发生，由于ICH内血凝块收缩，血浆成分渗入周围脑组织或白质¹⁸；第二阶段是中期PHE阶段，可能在出血后24至48小时达到峰值，也可能远至出血后12天¹⁹,²⁰；第三阶段是吸收期¹⁸,²¹，发生在数周内，因为身体的白细胞清除ICH产物。在第一阶段，ICH血液呈液态，类似于从手臂抽血到试管中。在抗凝患者中，此阶段在CT头部扫描上可能表现为特征性的斑驳外观，是凝血功能障碍的放射学线索或"凝血功能障碍的足迹"²²。在第二阶段，血液开始凝固并分离成红细胞压积(基本上是ICH的红细胞成分)，在CT上显示为明亮白色(图4)。白色红细胞压积周围的暗区代表全血的血浆¹⁸,²³。随着时间推移，在未使用抗凝剂的患者中，人血浆成分开始渗入周围脑组织，引发炎症反应¹⁹,²⁴。在CT上，此PHE表现为围绕血肿区域的暗晕¹⁹。PHE的体积可以发展到ICH白色血凝块本身大小的三分之一，甚至高达75%¹⁹,²⁵，并对ICH的总体死亡率有贡献。关于分子和细胞水平上的脑水肿类型，大多数ICH水肿被认为本质上是间质性或细胞毒性的²³，呈延迟性出现。事实上，一项研究地塞米松在ICH中的试验假设治疗血管源性水肿，但显示无益处，甚至导致更差的结果²⁶。在第3阶段，可能需要数周时间，身体自身的白细胞才能吸收ICH，逐渐在CT扫描上留下低密度腔隙，数月甚至数年后。有趣的是，在组织纤溶酶原相关的ICH中，PHE较少，微创手术ICH清除(MISTIE)病例也是如此²⁷,²⁸。脑水肿通常在患者出现症状(即意识水平下降或出现脑疝迹象)时进行药物治疗，通常使用渗透疗法，如甘露醇和高渗盐水。当脑组织受压抵住颅骨时，可能损害脑脊液通过脑膜glymphatic通路的流出²⁹,³⁰。ICH的手术管理将在下文讨论。
图4 头部CT扫描显示脑出血。
脑室内延伸和脑积水
当ICH扩大并渗入脑室时，这被称为脑室内出血(IVH)。脑室内出血可能导致几种增加ICP的情况，包括脑脊液通路阻塞(即阻塞性脑积水)，即使ICP > 60 mm Hg，脑脊液仍在继续产生，导致CPP总体矛盾性受损，并在CPP < 55 mm Hg时诱发继发性全脑缺血³¹。增加ICP的另一个原因是由于蛛网膜颗粒水平的脑脊液流出道微观血液阻塞导致的交通性或非阻塞性脑积水²⁹,³⁰。脑积水的任一原因都会导致脑室进行性扩张，可能需要单侧或有时双侧脑室引流管放置³²。当IVH很少时，大脑有时可以耐受，但这些患者应密切监测，因为他们有发生失代偿性脑积水的风险，可能以延迟方式出现。IVH伴脑积水的治疗通常是放置外部脑室引流(EVD)(图5A)³³。一旦使用EVD或其他ICP监测器测量ICP，才能计算脑灌注压。图5B显示了带有测量脑脊液压力(即ICP)的侧孔的已取出EVD。
图5 A，外部脑室引流(EVD)和颅内压监测的典型部位。B，带有测量脑脊液压力的侧孔的EVD。
ICH中凝血功能障碍的纠正
接受抗血栓治疗的ICH患者形成稳定血凝块的可能性较低，因此血肿扩大的可能性增加³⁴。华法林不仅与血肿生长相关，还与神经功能恶化、死亡率增加以及功能结果不佳相关³⁵,³⁶。研究还表明，先前使用抗血小板治疗与ICH后30天和3个月死亡率相关³⁷。美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)指南建议在急性ICH情况下立即停用所有抗血栓药物，并紧急逆转抗凝效果，以及在存在时纠正凝血因子缺乏³³。
对于接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的ICH患者，建议紧急纠正国际标准化比值(INR)，传统上通过给予维生素K和新鲜冰冻血浆(FFP)实现。然而，更浓缩的维生素K血浆因子以更快、更小的体积静脉给药，作为凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，并且更广泛可用。通常，维生素K静脉给药，并与FFP或PCC联合使用，因为单独给予维生素K不足以实现逆转。维生素K可以实现持续逆转，因此被纳入逆转方案，但它需要6至24小时才能起效，因此在血肿扩大的情况下单独使用不切实际³⁵。如前所述，维生素K和FFP多年来一直是VKA逆转的主要手段，并在资源有限的环境中继续使用，但PCCs作为替代品出现，因为它们可以快速复溶和给药，以及小体积和快速INR正常化。PCCs是血浆来源的因子浓缩物，不需要交叉配型或解冻，3因子PCC含有II、IX、X因子，4因子PCC额外添加了VII因子。AHA/ASA指南建议PCC可能比FFP更快地纠正INR并相关较少的并发症³³。维生素K拮抗剂相关颅内出血患者中新鲜冰冻血浆与凝血酶原复合物浓缩物(INCH)试验将VKA-ICH患者在头部CT扫描后1小时内随机分配至FFP或4因子PCC组，发现PCC组67%的患者与FFP组9%的患者在3小时内达到INR ≤1.2(比值比[OR]，30.6；P=.0003)³⁸。该试验表明4因子PCC可能在快速纠正INR方面优于FFP，更快的INR正常化似乎与较少的血肿扩大相关，但PCC对临床结果的影响仍有待证实。在接受普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH)治疗期间发生ICH的患者中，可以给予静脉注射鱼精蛋白硫酸盐，剂量取决于自停用肝素以来经过的时间³³,³⁹。重要的是，在LMWH情况下可能需要重复给予鱼精蛋白，因为鱼精蛋白具有部分但不完全的逆转效果(逆转抗-IIa但不逆转抗-Xa活性)，而LMWH的半衰期比UFH长(表)。
抗凝剂逆转相关ICH的表格
在近年来，直接口服抗凝剂越来越多地被认为是华法林的替代品，因为药物相互作用较少、固定剂量的好处、无需实验室监测以及快速起效。达比加群，一种直接凝血酶抑制剂，是第一个获得FDA批准的逆转剂，即2015年的依达赛珠单抗⁴⁰。依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段，结合达比加群并中和它。在2017年依达赛珠单抗对达比加群活性逆转效果(RE-VERSE AD)研究的最终队列分析中，无法确定ICH患者出血停止的时间，但在其余未控制出血的患者中，68%在给药依达赛珠单抗后2.5小时中位时间在24小时内确认出血停止⁴¹。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是Xa因子抑制剂(FXa-Is)，传统上尝试使用PCCs进行逆转，尽管缺乏支持这一点的随机前瞻性数据³⁴。2018年，FDA批准了第一个FXa-I解毒剂，即andexanet alfa，一种设计用作FXa-Is诱饵分子的重组修饰Xa因子蛋白，隔离并中和其抗凝效果⁴²。在2019年andexanet alfa，Xa因子抑制剂抗凝效果的新解毒剂(ANNEXA-4)研究的最终分析中，82%的患者在12小时内表现出优异或良好的止血效果，其中64%的患者有颅内出血⁴³。
历史上一直存在关于ICH患者使用抗血小板药物的最佳实践的争论，以及在急性情况下血小板输注是否有益，2015年AHA/ASA指南指出其有用性不确定³³。2016年随机、开放标签、3期试验血小板输注与自发性脑出血相关抗血小板治疗后急性卒中的标准护理比较(PATCH)未显示血小板输注的益处，并引发了额外伤害的担忧⁴⁴。PATCH试验在ICH发作后6小时内将190名GCS评分≥8且在之前至少7天接受抗血小板治疗的患者随机分配至标准护理或标准护理加血小板输注。主要结果显示，与标准护理组相比，血小板输注组在3个月时死亡或依赖的几率更高(校正OR，2.05；P=.0114)，接受血小板输注的患者发生更频繁的严重不良事件。两组在24小时时的血肿扩大无差异。因此，目前不建议在常规治疗接受抗血小板药物的ICH患者时进行血小板输注，但在接受紧急神经外科手术的患者中可以考虑⁴⁵。当ICH患者有原发性血小板减少症(<50K)时，应考虑输注血小板以优化止血，但应根据血小板减少症的潜在原因(例如，骨髓疾病、特发性血小板减少症、与获得性或消耗性血小板减少症)对每个病例进行个体化处理³³,⁴⁶。
发热、贫血和血糖的管理
ICH后发热很常见，可能是由于继发性吸入性肺炎的全身感染，或ICH引起的炎症，特别是如果存在IVH⁴⁷。通常给予对乙酰氨基酚以帮助控制发热，同时探索病因并进行感染检查。应确定感染源。神经源性/中枢性发热是一种排除性诊断，但在有ICH和相关IVH的患者中概率较高。除了对乙酰氨基酚外，有时需要冷却设备和高级温度管理⁴⁸。贫血的管理应根据患者的风险因素进行个体化，如果他们有冠状动脉疾病和近期支架置入，因为没有前瞻性随机试验来阐明ICH患者的最佳血红蛋白水平³³,⁴⁹。同样，血糖控制基于现有数据，通常建议在110至180 mg/dL之间，根据重症监护病房(ICU)患者正常血糖评价-使用葡萄糖算法调节生存(NICE-SUGAR)试验的结果外推至ICH患者⁵⁰。最后，侵入性脑探针测量血肿周围脑组织中的乳酸丙酮酸比率表明，间质葡萄糖过低会导致乳酸丙酮酸比率升高或代谢性神经元功能障碍⁵¹。
溶栓后症状性ICH的管理
在六项急性缺血性卒中静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)(阿替普酶)的随机安慰剂对照试验的汇总分析中，接受静脉r-tPA治疗的患者症状性颅内出血(SICH)发生率为6%，而安慰剂组为1%⁵²。用于定义SICH的标准有所不同，从与临床恶化在时间上相关的头部CT扫描上的任何出血(由临床医生确定)，到与临床恶化相关的CT或磁共振图像上的出血，定义为NIHSS评分增加4分或更多⁵³,⁵⁴。历史上，关于溶栓后归因于溶栓的临床相关SICH的时间窗口一直缺乏共识，但在大多数主要试验中使用的时期是从接受溶栓起36小时⁵⁵。如果在急性缺血性卒中溶栓后怀疑SICH，首先应停止r-tPA(如果仍在输注)，获取实验室检查(全血细胞计数、INR、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平、血型和交叉配型)，以及紧急非增强头部CT。一旦确认SICH，则在10至30分钟内输注冷沉淀10U，如果纤维蛋白原水平<200 mg/dL，则额外给予，以及在10分钟内静脉输注1000 mg氨甲环酸或在1小时内输注4至5g ε-氨基己酸，随后根据需要静脉输注1g，直到出血得到控制⁵⁶。
血压控制
近年来，关于如何管理ICH患者的急性高血压和最佳血压(BP)目标存在广泛争论。2015年，AHA/ASA自发性ICH管理指南进行了修订，建议将收缩压急性降至140 mm Hg，称其"安全有效，可改善功能结果"³³。这一建议基于2013年急性脑出血强化血压降低试验2(INTERACT-2)的结果，该试验将2839名在6小时内发生急性ICH的患者随机分配至目标收缩压<140与<180 mm Hg⁵⁷。降压药物由治疗临床医生自行选择，目标是在随机化后1小时内达到目标收缩压，并维持该目标7天。两组在90天时死亡或残疾的主要结果(改良Rankin量表评分3-6)之间无差异(收缩压<140 mm Hg的BP的OR，0.87；95% CI，0.75至1.01；P=.06)，但改良Rankin量表(mRS)评分的序数分析显示强化BP降低组的功能结果更好。两组在死亡率或严重不良事件方面无显著差异。继INTERACT-2之后，2016年急性脑出血抗高血压治疗-II(ATACH-2)试验显示了矛盾的结果⁵⁸。ATACH-2试验将急性ICH患者随机分配至强化(收缩压110-139 mm Hg)或标准(收缩压140-179 mm Hg)BP降低组，使用尼卡地平，在症状发作后4.5小时内，维持目标BP 24小时。由于无效，在纳入1000名患者(目标N=1280)后终止了该试验，因为中期分析显示，两组在90天时死亡或中重度残疾( mRS 4-6)的主要结果发生率无差异(相对风险，1.04；95% CI，0.85至1.27)。与INTERACT-2相比，ATACH-2显示，在随机化后7天内，强化治疗组的肾不良事件发生率显著高于标准治疗组(9% vs 4%，P=.002)，mRS评分的序数分布无差异⁵⁷,⁵⁸。在任一试验中，治疗组之间的血肿扩大无差异。
虽然INTERACT-2和ATACH-2的目标收缩压相似，但存在许多差异，包括招募窗口(6小时vs 4.5小时)、干预持续时间(7天vs 24小时)、初始收缩压≥180 mm Hg的受试者数量(48% vs 100%)，以及降压方案的选择(多种vs尼卡地平)⁵⁷,⁵⁸。BP降低在ATACH-2中更快更显著，在前2小时内的平均最低收缩压为129 mm Hg(强化)和141 mm Hg(标准)，而INTERACT-2中前1小时内的平均最低收缩压为150 mm Hg(强化)和164 mm Hg(标准)。此外，在INTERACT-2中，强化治疗组中只有33%的受试者在1小时内达到治疗目标，而ATACH-2中88%的受试者在2小时内达到目标⁵⁹。在INTERACT-2的二次分析中，发现收缩压<130 mm Hg与身体功能障碍增加相关，提示收缩压严格控制在130至140 mm Hg之间时，身体功能障碍风险最低⁶⁰。重要的是，考虑到INTERACT-2中75%的参与者ICH体积<20 mL，ATACH-2中90%的参与者ICH体积<30 mL，这两个试验的结果不能推广到大ICH患者⁵⁷,⁵⁸。
最近一项研究评估了386名在FAST-MAG(卒中治疗现场给药-镁剂)试验中登记的急性ICH后24至26小时内的BP变异性，发现BP过度变异性，特别是在超急性期(前4至6小时)，与不良功能结果的风险增加三至四倍独立相关⁶¹。在这项研究中，首次BP由急救人员在症状发作后中位数23分钟获得。平均收缩压主要在155至165 mm Hg之间，平均或最大收缩压与不良结果无关。虽然这项研究表明ICH发作后早期几小时内的BP波动可能比绝对BP目标对预后有更大的影响，但一个重要的局限性是数据无法排除反向因果关系。是BP变异性导致不良结果，还是大ICH患者本身预后较差，更可能也有更大的BP变异性？
急性ICH后高血压的最佳管理仍不明确，虽然140 mm Hg的收缩压目标似乎是合理的，但它与改善功能结果或降低死亡率无强相关性，可能导致不良事件。最终，临床上似乎合理的是适度做法，既不太快也不太低地降低血压，同时在超急性期避免BP波动⁶²。
癫痫管理
癫痫是ICH的常见并发症，在高达16%的患者中临床发生，在28%至31%的患者中脑电图发生⁶³-⁶⁵。癫痫更常在就诊后第一周发生，皮层ICH患者由于皮层刺激而更常受到影响⁶³,⁶⁴,⁶⁶。预防性抗癫痫药物在ICH中未显示有益，因此根据当前AHA/ASA指南不推荐³³。当然，应使用适当的抗癫痫药物治疗有临床或脑电图癫痫的患者。指南还指出，对于意识水平降低的ICH患者，尤其是如果这与预期不符，应考虑持续脑电图监测³³。
未来医疗管理和研究
尽管数十年的研究，目前尚无单一FDA批准的药物在随机人体试验中被证明可改善ICH结果。虽然全面回顾这些试验超出了本综述的范围，但最近的包括ATACH II和INTERACT的试验已在上文讨论。此外，一项III期随机、安慰剂对照试验研究了重组VIIa因子(FAST试验)，假设这种止血剂可以减少ICH血肿扩大⁶⁷。不幸的是，该试验未能显示结果改善。此外，血凝块溶解：评估脑室内出血加速解决III期(CLEAR III)试验(ICH伴IVH)未能显示EVD注射阿替普酶(tPA)在总体mRS结果上优于生理盐水冲洗⁶⁸。
在撰写本文时，正在进行的ICH试验有哪些？有几个正在进行的人体试验，包括一项I期(安全性、耐受性)人骨髓同种异体来源的间充质干细胞试验，显示出有希望的临床前数据⁶⁹-⁷¹，以及阿哌沙班和ICH后心房颤动(ASPIRE)试验⁷²和他汀和ICH(SATURN)试验⁷³，这是目前正在招募的多中心卒中网III期试验。斑点征和氨甲环酸预防ICH生长-澳大利亚(STOP-AUST)试验是一项最近完成的II期试验，发现与随机分配至氨甲环酸的CT上可见斑点征的患者相比，ICH生长有非统计学显著的减少⁷⁴,⁷⁵。此外，另一项最近完成的评估去铁胺甲磺酸盐在ICH患者中的II期试验发现，虽然去铁胺在ICH中是安全的，但没有显著的结果益处，进一步研究疗效将是徒劳的⁷⁶。最后，III期FASTEST试验将评估在症状发作后120分钟内就诊、ICH体积<60 cc、无IVH或IVH体积小、年龄≤80岁、GCS评分≥8的ICH患者的重组VIIa因子，但尚未开始招募⁷⁷。因此，ICH患者应接受理想的医疗管理和重症监护管理，直到针对该患者群体的未来疗法出现。
ICH的手术管理
从历史上看，外科开颅手术的做法可以追溯到公元前8000年，化石化的颅骨上留有故意的环钻术痕迹。 Hippocrates在公元前5世纪的一些最早的早期开颅手术记录来自Hippocrates，他在其著作《头部损伤》中详细记录了开颅手术的适应症和技术⁷⁸,⁷⁹。当然，并非所有颅内血肿都相同，它们在位置、严重程度和病因上各不相同。开颅手术在硬膜外和硬膜下血肿的治疗中非常有效⁸⁰。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血的治疗中，开颅手术成功用于提供对诱发病变(脑动脉瘤)的通路。
去除ICH血液可能会减少PHE/水肿、相关炎症和质量效应。然而，先前的手术试验未能显示与保守ICU管理相比的结果益处。此外，颅内出血量增加与患者结果呈负相关是公认的事实⁴。因此，手术清除应寻求去除ICH体积、局部组织破坏、局部质量效应和局部脑毒性。组织压力增加会降低局部灌注压，导致流向周围组织的血流减少，从而在血肿周围区域或缺血半暗带，或处于危险中的继发性脑组织中⁸¹。理论上，通过去除ICH体积、直接脑组织破坏和质量效应，可以缓解这种压力，使区域灌注恢复到脆弱的周围脑组织，可能挽救这些组织。此外，脑实质内的出血会导致铁分解产物引起的继发性损伤的毒性级联，导致水肿、炎症、氧化和直接神经毒性。通过早期减少出血负担，医生希望减轻这些影响，从而挽救相邻组织。
因此，理论上，紧急去除导致直接脑损伤和质量效应的血肿，以及去除处于危险中的继发性炎症和血肿周围组织，可以改善患者结果并缩短住院时间。尽管这些直观的概念，现有的医学证据并未显示常规清除ICH的明确益处。有多种因素可能解释迄今为止失败的ICH手术试验。部分原因是原发性ICH永久性损伤原始脑组织部位。此外，使用传统开颅手术方法进入不同脑区域可能比最初想象的更复杂。例如，深部基底节和后颅窝或脑干出血是神经解剖密集区域，与可能发生神经可塑性变化的叶部/皮层区域相比，冗余较少。最后，正在进行的平行束通路以及其他微创ICH清除试验正在出现，以测试微创手术方法是否能改善结果。
ICH手术随机试验回顾
自2005年以来，比较早期脑内出血清除与ICH医疗管理的最大随机对照试验是脑内出血国际手术试验(STICH)，该试验显示手术组无益处⁸²。STICH数据分析的亚组分析发现，手术在叶部出血且无IVH的患者中可能有益的趋势。这为STICH II铺平了道路，该试验比较了无IVH的叶部出血的早期手术清除与医疗管理。该试验还发现，与6个月时的格拉斯哥结果量表的二分法相比，手术干预并不优于医疗管理⁸³。也许进入血凝块的发病率超过了清除血肿的收益。随后，重点转向开发替代方法来进入和清除血凝块。
最严格测试的程序之一是MISTIE程序。该程序涉及使用立体定向引导通过钻孔插入刚性套管。导管沿血肿长轴定向，并推进到血凝块的三分之二处。然后使用注射器机械抽吸任何液态血凝块。随后将软导管放置到血肿腔内，并在皮下隧道放置，移除刚性套管。在通过CT确定血凝块稳定性后，以预定剂量和间隔将阿替普酶注入血肿腔，在之间进行重力引流。该程序最近在MISTIE III试验中进行了测试⁸⁴。
MISTIE III是一项随机对照试验，比较上述微创手术与医疗管理对幕上ICH的治疗。该试验未能显示在365天时mRS结果的改善⁸⁴。然而，对结果的进一步分析确实发现，血肿清除更完全(残留血肿≤15 cc)的患者在1年时获得良好结果的机会显著更高。这表明，未来手术技术的改进，以增加残留血肿小于15 cc的可能性，可能会产生更好的结果⁸⁴,⁸⁵。
几项最近的荟萃分析检查了微创技术与医疗管理的比较，发现与医疗管理相比，微创血肿清除可能降低死亡或显著功能障碍的可能性⁸⁶-⁸⁸。
两项有希望的手术程序正在通过正在进行的随机对照试验进行评估。ENRICH试验比较了医疗管理与早期(症状出现后24小时内)通过小开颅术清除叶部ICH⁸⁹。然后将微创管状牵开器立体定向插入出血部位。管状牵开器类似于吸管，中间是空心的，将白质向两侧分开，因此当它被移除时，精细的白质束会恢复到基线。这种牵开器被认为会分裂纤维束，而不是在通往血肿的途中破坏它们，这可能会减轻进入血凝块时造成的部分损伤。然后可以通过传统手术技术在显微镜或内窥镜可视化下清除血肿。 Artemis清除脑出血(MIND)试验比较了医疗管理与通过钻孔使用专有微创设备清除幕上出血⁹⁰。在此程序中，穿刺器在立体定向引导下通过钻孔插入出血部位。然后将内窥镜插入出血部位，使用冲洗和抽吸的组合清除血凝块。虽然进入血凝块的方式与MISTIE程序类似，但血凝块清除的方法是机械的而不是化学的。
ICH手术干预的当前指征
如前所述，ICH伴脑室内延伸可能导致脑积水。在有放射学脑积水伴IVH和意识改变或昏迷的情况下，需要放置EVD以降低颅内压。仅用于ICP监测的EVD或脑实质内压力监测器的放置效用值得怀疑，通常应保留给神经功能状态下降且GCS评分≤8的患者。
由于尚未有明确证据显示幕上脑内血肿的手术管理优于医疗管理，因此不建议常规清除所有血肿³³。必须权衡个体患者和病例因素以做出合理的临床决策。支持清除脑实质内血肿的因素包括浅表位置、近期出血、大出血、年轻患者年龄和临床恶化。
然而，在后颅窝中，更强烈建议手术清除。由于空间有限，靠近高度功能性的结构(脑干)和脑脊液通路(中脑导水管和第四脑室)，小脑半球内的出血可能迅速致命。小脑内大于3厘米直径的出血、引起阻塞性脑积水或通过压迫引起脑干体征的出血应予以清除。在有小脑血肿和阻塞性脑积水的患者中，单独放置EVD可能导致后颅窝内容物向上疝出；因此，EVD的放置应与血肿清除结合，以恢复脑脊液流动³³。
ICH的预后预测
ICH后的预后取决于几个因素，包括血肿体积(mL³)，较大的体积>30 mL³通常预示更差的预后，IVH延伸，年龄较大，幕下(例如脑干)位置，以及GCS评分较低。ICH评分是一个预后计算器，源自许多这些因素，当存在一个或多个因素时，30天死亡率增加⁹¹。原发性脑出血患者功能结果评分有助于预测90天时的功能独立性，但包括ICH前认知障碍⁹²。早期在ICH患者中放置不复苏令已被证明与其他变量相比独立预测结果。因此，通常建议在24小时内常规放置不复苏令之前，谨慎进行预后预测，并咨询神经科和/或神经外科⁹³,⁹⁴。应进行总体护理目标讨论，因为根据ICH的位置，通常会发生某种程度的神经功能障碍，包括认知和/或功能障碍。mRS是30天和90天常用的残疾排名量表，范围从0分(无残疾)到6分(死亡)。最初的24小时至2周可能是ICU环境中家属和护理人员特别具有挑战性的时间，第一年内可能出现其他挑战⁹⁵。可能需要对家属和护理者网络中的充分社会支持进行评估，以减轻ICH幸存者家属和护理者的压力。
结论
脑出血是一种医疗紧急情况，需要及时识别临床症状、早期神经影像(CT)诊断和早期医疗管理，包括抗凝逆转、血压控制以及脑水肿管理和预期的医疗和神经并发症。当前ICH的手术管理时代以开发令人兴奋的新微创清除技术为标志。微创清除出血的理论似乎是合理的，并且肯定有一些病例中清除似乎导致患者状况的显著改善。然而，每个ICH应根据具体情况评估，如果不是在尝试确定未来疗法的前瞻性试验中。未来的研究方向可能涉及改进微创进入血凝块的手术技术，以及研究减少"从入院到血凝块清除"时间是否能比神经ICU医疗管理改善总体结果。手术指征和患者选择的持续发展可能会产生基于证据的ICH手术清除指南。总体而言，时间就是大脑；对ICH患者来说更是如此，因为其死亡率是缺血性卒中的两倍，以及相关神经功能障碍的程度。重要的是，医疗提供者必须在ICH的"生存链"中迅速行动；从早期临床识别、早期影像诊断、早期医疗管理，到随后转诊至具有神经ICU、神经外科能力的高级卒中中心(如果需要手术)，以及可能探索创新疗法的研究试验，以帮助改善这种致命疾病的结果。
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