特拉维夫：以色列与欧洲科学家发现一种未知分子机制，该机制解释了为何衰老与神经系统疾病常伴随睡眠障碍、情绪紊乱及认知衰退——更重要的是，这些影响可能被逆转。这项发表在同行评议期刊《自然·通讯》上的研究证实，与长寿相关的酶并非仅是衰老的被动标记物，而是大脑中活跃的代谢开关。
研究聚焦于色氨酸——这种必需氨基酸因是血清素和褪黑素的前体而常与睡眠关联，但科学家指出这种认知并不完整。色氨酸还通过另一代谢通路为细胞供能，而这两条通路的平衡对大脑健康至关重要。多年来，科学家观察到衰老大脑中这种平衡会被破坏，在神经退行性疾病和精神障碍中破坏更为严重，导致情绪、学习和睡眠功能受损。但至今该失衡的分子成因尚未明确。
"这种失衡已被反复记录，但其背后的机制始终是个谜，"研究主导者、本-古里安大学生命科学系德布拉·托伊伯教授表示。托伊伯团队通过人类细胞系、小鼠和果蝇模型，确认沉默信息调节因子6（SIRT6）酶是核心调控因子。SIRT6虽以长寿作用闻名，但本研究表明它同时是色氨酸代谢的"守门人"：当SIRT6活性正常时，色氨酸能在生成能量与合成血清素/褪黑素的通路间合理分配；而当SIRT6活性下降（衰老的典型特征）时，色氨酸被大量导向犬尿氨酸通路——该通路虽支持能量生产，但会产生对神经细胞有毒的副产物，同时血清素和褪黑素合成减少，使大脑失去维持神经稳定的关键物质。
"这不仅是渐进式衰退，"托伊伯强调，"而是一种主动的代谢重定向，会损伤神经系统。"科学家还证实这种损伤并非不可避免。在缺乏SIRT6的果蝇模型中，团队抑制了关键酶TDO2（该酶推动色氨酸进入犬尿氨酸通路），成功显著预防神经运动功能退化并减轻脑组织病理变化，展现出明确的治疗机遇。
"我们的研究将SIRT6酶定位为对抗退行性脑部病变的关键首要药物靶点，"托伊伯指出，"这些发现改变了我们对衰老与脑功能关系的理解：并非简单的磨损过程，而是可被修正的特定代谢故障。"她补充道，该成果为开发TDO2抑制剂或营养干预策略开辟道路，未来疗法有望直接修正色氨酸利用的底层代谢失衡，而非仅管理症状。增强SIRT6活性或选择性抑制TDO2的化合物，或可减少神经毒性代谢物积累，同时恢复血清素和褪黑素生产。
该研究还提出重新利用现有化合物的可能性。TDO2已在癌症和免疫学领域接受研究，实验性抑制剂和部分安全数据可能已存在。针对神经系统适应调整这些化合物，可比开发全新药物大幅缩短研发周期。除治疗外，该工作还为早期诊断提供路径：色氨酸代谢物变化或SIRT6活性降低或可作为血液/脑脊液中的生物标志物，帮助临床医生在认知衰退、情绪障碍或睡眠问题恶化前识别高危人群，并更精准监测疾病进展或治疗反应。
这项国际合作包含以色列内盖夫本-古里安大学、比利时鲁汶大学VIB癌症生物学中心、俄罗斯斯科尔科沃科学技术研究院及捷克南波希米亚大学的研究人员。
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