摘要
在过去的十年中，目标导向的骨质疏松症管理作为一种概念被提出。2024年，美国骨与矿物研究学会(ASBMR)的一个工作小组确定，这一概念应包括治疗过程中的特定骨密度(BMD)目标，以确保最佳的骨折风险降低。这一建议有两个关键依据：多项研究表明，治疗期间较高的骨密度与较低的骨折风险相关；在对个体临床试验的荟萃回归分析中，产生更大骨密度增加的药物也产生了更大的骨折风险降低。然而，从这些研究中得出的推论可能并不可靠。首先，治疗期间的骨密度是基线骨密度和治疗期间变化的总和。在同时考虑了这两个变量的试验中，发现治疗期间骨密度的影响很大程度上反映了基线骨密度对骨折风险的影响，而非治疗期间骨密度变化的影响。其次，荟萃回归的发现高度依赖于分析中纳入疗效较差的治疗方法。在更有效的抗吸收药物中，看不到这种关系。例如，尽管地诺单抗对骨密度的影响大于唑来膦酸，但这些药物在试验中具有相似的抗骨折效果。因此，以达到骨密度目标为治疗框架的一个关键结论——即许多患者需要使用地诺单抗才能达到其骨密度目标——没有临床试验证据支持，表明该框架存在缺陷。因此，在骨质疏松症管理中使用骨密度治疗目标并未得到现有证据的支持，因此目标导向治疗框架所需的频繁骨密度测量将增加成本而没有可证明的益处。
20世纪最后几十年见证了专门用于治疗骨质疏松症的药物的开发。大多数评估这些药物的研究使用骨密度(BMD)作为终点，但在1990年代，开始进行评估抗骨折效果的研究。当这些药物，主要是双膦酸盐，进入临床使用时，预期是只要安全性允许，它们将被持续使用，以维持骨折率的最大降低。随着新世纪的到来，第一个被证明能预防骨折的合成代谢药物特立帕肽进入临床使用，但由于对其致癌潜力的担忧，其使用期限被限制在18-24个月。尽管这些担忧已基本消除，特立帕肽仍然只被短期使用，部分原因是其对骨密度的效果在1年后会减弱。
十年后，进一步开发的直接促进成骨细胞增殖的药物使得骨密度的增加比以前可能的要大得多，这就产生了我们应该追求多大的骨密度增加的问题。因此，新问题涉及治疗目标以及我们应该使用新的合成代谢干预措施多长时间。这个问题导致了骨质疏松症管理的"目标导向治疗"建议，但随后欧洲专家小组的一份报告得出结论，"由于敏感性低、混杂因素的影响以及目前缺乏证据表明可以一致地达到目标，目标的使用仍然有限"。几年后，由美国骨与矿物研究学会和国家骨质疏松基金会联合主办的骨质疏松症目标导向治疗工作组成立，并于2017年发布了第一份报告。该出版物建议，治疗的可能目标可以是无骨折、特定骨密度，或达到高于治疗开始阈值的估计骨折风险。患者初始治疗的选择将基于实现这些目标的可能性。该小组得出结论，当时可用的药物无法让许多患者达到这些目标。他们还得出结论，"需要证据来证实选择和切换治疗方法以实现目标比当前标准护理更有效地降低骨折风险"。
2024年的工作组发布了第二份报告。该出版物得出结论，高骨折风险的患者应首先使用合成代谢药物，然后使用抗吸收药物进行管理，这与长期以来首先使用抗吸收药物的做法相反。这种做法的改变得到了两项头对头试验的支持，这些试验表明特立帕肽或罗莫索单抗与口服双膦酸盐相比具有更优越的抗骨折效果。该第二份报告的另一项建议是，骨密度目标应指导治疗。
工作组建议，基线全髋T值低于-2.5的患者应接受治疗，以达到大于此阈值的T值。这一目标源于对几项试验的回顾性分析，这些分析表明达到较高T值的患者骨折风险较低。例如，在denosumab的FREEDOM研究长达10年的随访中，Ferrari及其同事报告称，具有较高治疗后全髋T值的患者非椎体骨折预防效果更好，且这种关系在T值为-2.0至-1.5时达到平台期。未报告基线T值与骨折发生率之间的关系。在ARCH试验的类似回顾性分析中，Cosman及其同事发现，1年时的髋部T值与随后的椎体和非椎体骨折率相关，且这种关系与患者被随机分配到罗莫索单抗还是阿仑膦酸盐无关。同样，未报告基线T值与治疗期间骨折率之间的关系。随后，Cosman发表了FREEDOM和阿巴洛肽试验的进一步回顾性分析，报告了达到各种T值目标的可能性，暗示这是抗骨折效果的关键衡量标准。
然而，奥克兰骨质疏松症试验中唑来膦酸的分析对这一假设提出了挑战，该试验针对65岁或以上髋部骨密度为骨量减少的女性。该组的基线髋部T值为-1.3 (SD 0.6)，但在6年内骨折发生率仍降低了37%。这种降低在基线骨密度和基线骨折风险的整个范围内保持一致(图1a)。这一结果表明，推断将T值提高到-1.5至-2以上没有益处是不正确的。同样，Bolland及其同事最近针对五十多岁非骨质疏松女性的试验表明，当向基线髋部T值为-0.5 (SD 0.7)的个体给予唑来膦酸时，可以预防骨折，再次表明-1.5至-2.0的阈值是无效的。相反，在FREEDOM和ARCH试验中发现的抗骨折效果在这些T值处达到平台期，很可能只是反映了这些试验中的起始T值和各治疗方法能够提供的骨密度增益的大小。在此背景下，还应记住，绝大多数发生骨折的老年女性的骨密度T值都高于-2.5。
奥克兰骨质疏松症试验还考察了达到的骨密度与骨折之间的关联，像Ferrari和Cosman一样。在研究期间未发生骨折的个体中，达到的骨密度显著更高，这与FREEDOM和ARCH的研究结果一致。然而，个体参与者达到的骨密度与他们的基线骨密度非常密切相关(r=0.93, p<0.0001，图1b)。基线骨密度的分布范围明显大于回归线周围点的散点，表明最终骨密度主要由基线值决定，而不是治疗效果的差异。因此，在唑来膦酸组中，发生骨折和未发生骨折的人在骨密度增加(在脊柱或髋部)的大小上没有差异。多变量回归分析显示，唑来膦酸组中预测新发骨折的变量是年龄、基线骨密度和试验前骨折史。在该模型中加入研究期间骨密度的变化并未提高其预测能力。在没有进一步治疗的情况下对唑来膦酸组进行试验后随访，发现随后4年的新发骨折由随访开始时的髋部骨密度、骨折史预测，同样，与随访期间骨密度变化无关。Bolland在五十多岁无骨质疏松女性中的研究也发现，接受唑来膦酸治疗期间骨密度变化的大小与骨折发生率无关。这些发现表明，唑来膦酸治疗期间骨密度的变化不预测骨折，尽管在使用口服药物的患者研究中，骨密度监测确实对药物依从性有积极影响，可能对骨折也有影响。注射剂对骨密度变化大小与抗骨折效果缺乏关联，可能反映了骨密度反应大小的散点较小以及评估骨密度变化的不精确性，但也反映了试验人群中骨密度值的更大范围。曼尼托巴骨密度数据库的分析得出了类似的结论，即骨密度是接受骨质疏松症治疗患者骨折的可靠预测指标，但这不受先前骨密度变化的影响。
尽管在FREEDOM和ARCH研究中达到的骨密度水平与最大骨折降低相关联的演示是工作组倡导骨质疏松症治疗中骨密度目标的关键，但作者也受到骨密度作为监管终点推进研究(SABRE)合作组工作的强烈影响。该组一直在努力确定治疗相关的骨密度变化是否是骨质疏松症药物试验中抗骨折效果的有效指标。作为这项工作的一部分，作者发表了各种骨质疏松症药物试验中治疗期间总髋骨密度变化与骨折风险降低之间关联的荟萃回归。该分析发现，在任何试验中，与安慰剂相比，2年内总髋骨密度变化的组间差异大于3.2%是确保预防髋部骨折所必需的(图2)。这些分析还显示骨密度变化与骨折降低之间存在显著关联，一些人将其解释为表明治疗期间骨密度的更大增加与更大的骨折预防相关。然而，仔细观察图2显示，这种看似线性的关系主要由疗效较差药物的试验驱动，这些试验在骨密度或骨折方面显示出较小的效果。如果关注更有效的药物(即2年内髋部骨密度增加>3.2%的药物)，在该组内骨密度变化与抗骨折效果之间没有令人信服的关系。图表表明存在阈值效应，即在更有效的药物(即地诺单抗、唑来膦酸和可能的阿仑膦酸盐)中，抗骨折效果与骨密度增加的大小无关。这一区别很重要，因为工作组的建议建议将患者从双膦酸盐转换为地诺单抗以达到目标骨密度，而图2中的骨折数据显示，从唑来膦酸转换为地诺单抗没有支持依据，尽管从某些口服双膦酸盐转换可能是合理的。2020年英国国家卫生研究所的荟萃分析没有提供证据表明地诺单抗比唑来膦酸更有效。除非有增加抗骨折效果的坚实证据，否则不能建议将患者从唑来膦酸转换为地诺单抗并使其暴露于反弹性椎体骨折的风险中。这种证据完全缺乏。
因此，达到的T值是否是一个合理的治疗目标？可能不是，因为FREEDOM和ARCH研究的回顾性分析具有误导性，因为它们未能考虑基线骨密度对骨折风险的显著影响，并且暗示治疗骨量减少或正常骨密度的患者将不会导致骨折预防。后者显然不是这样，正如奥克兰唑来膦酸研究所示，以及在无骨质疏松女性中使用其他药物(即雌激素、雷洛昔芬、地诺单抗和双膦酸盐)预防骨折所示。事实上，荟萃分析清楚地表明，骨质疏松药物的抗骨折效果与基线骨密度无关。
对SABRE分析更为谨慎的解释表明，在更有效的抗吸收药物中，骨密度效果的差异是否会转化为预防更多骨折，没有证据支持。合成代谢药物也是如此，因为特立帕肽40μg/天使腰椎骨密度增加44-100%多于20μg/天的剂量，但两种剂量的抗骨折效果相似。因此，基于重复测量骨密度来管理我们的骨质疏松症长期治疗没有可靠的基础。此外，这些测量成本高昂，而重复骨密度测量的不精确性意味着预期的变化通常无法在个体患者中检测到。营销地诺单抗的公司声称，其长期使用与逐渐增加的抗骨折效果相关，基于FREEDOM研究的扩展。虽然在扩展期间继续使用地诺单抗时非椎体骨折倾向于降低，但对于椎体骨折则相反。三分之二的原始队列在3年后流失，因此与原始试验队列的比较不可靠，并且可能受到从这群老年女性中选择性流失较脆弱患者的偏倚。相比之下，在奥克兰骨质疏松症研究的第二3年中发现了60%的非椎体骨折减少，数据基于96%的原始队列，并继续使用安慰剂组。因此，唑来膦酸确实具有随着长期使用而逐渐增加的抗骨折效果，尽管其对骨密度的效果低于地诺单抗。主张接受唑来膦酸治疗的患者应转换为地诺单抗以获得更高骨密度的说法没有来自骨折试验的证据支持。
当首次提出骨质疏松症的目标导向治疗时，是期望正在开发的新药物将使我们能够大幅增加或正常化骨密度，并对骨折风险产生比迄今为止可能的更大影响。现实情况没有那么戏剧性，部分原因是合成代谢药物的效果在第一年后减弱，我们并不处于类似于高血压管理的情况，即过度治疗产生大于期望的效果是可能的。我们通常无法达到我们认为最佳的任何特定骨密度或骨折风险终点，并且计算出的骨折风险很少随着当前疗法而降低。因此，我们需要在药物安全性的限制内使用我们能负担得起的最有效的抗骨折药物。由于骨折显然是最重要的临床终点，骨折数据而非骨密度应指导我们的初始和持续选择。图3显示了一系列满足这些标准的治疗方案，现在将简要回顾其优缺点。
如前所述，有良好的骨折数据支持在高骨折风险个体中最初使用合成代谢药物。我们在低风险人群中没有类似的试验，且在这种情况下合成代谢药物可能不会具有成本效益。合成代谢药物的试验骨折数据仅限于罗莫索单抗1年和特立帕肽及阿巴洛肽长达2年，然后过渡到抗吸收药物，因此应继续使用这些序列。
当使用抗吸收药物时，无论是作为合成代谢药物后的后续治疗，还是在低风险患者中从一开始就使用，应选择具有已证明的抗骨折效果和安全性的治疗方案。口服双膦酸盐符合这一描述，尽管使用超过5年后非典型股骨骨折(AFFs)的进行性增加强烈建议在此时插入药物假期。在亚洲女性中尤其如此，她们的风险比白人女性高六倍。停药后AFF风险迅速下降，因此在1-2年后重新开始口服双膦酸盐似乎是合理的，尽管我们不知道重新开始治疗后AFF风险的时间进程。
AFFs和口服双膦酸盐的吸收和依从性问题都是倾向于选择唑来膦酸的原因。每年一次给药的抗骨折效果已确定为3年，每18个月一次输注的效果确定为6年。后一种方案更便宜、更方便，并且在治疗期的后半段似乎比3年III期试验中观察到的实现了更大程度的非椎体骨折预防。在此方案下，骨折率在最后一次唑来膦酸剂量后约4年内保持较低，表明约3年后重新治疗可以维持骨折预防。一项对美国医疗保险参保者中唑来膦酸使用者的依从性研究发现，约30%的唑来膦酸使用者未接受第二次输注，而在瑞典诊所队列中，81%的患者接受了超过三次的唑来膦酸输注。即使单次剂量后实现的延长骨折预防意味着大多数治疗患者将获得显著益处。唑来膦酸最常见的不良反应是急性期反应(流感样疾病)，在约30%的首次使用者中发生。这个问题可以通过从给药时间开始为期3天的低剂量地塞米松(4mg/天)有效消除。唑来膦酸临床试验中对AFFs的主动监测，在超过18,000患者年的观察中未发现事件，而长期口服双膦酸盐与约每10,000患者年6例相关。唑来膦酸的抗吸收和抗骨折效果的非常长的持续时间以及治疗后无反弹使其成为稳健的干预措施，特别是当患者在多个护理者之间移动时。
地诺单抗有效且安全，除了反弹性椎体骨折的问题。在可以无限期继续使用的依从性患者中，这不是问题。然而，超过2年的依从性通常低于50%，未能接受适当序贯治疗的患者将从其使用中获益甚微。地诺单抗后过渡方案的有效性和安全性需要进一步的证据，目前对于不能使用双膦酸盐的患者(例如有明显肾功能损害的个体)没有令人满意的过渡选择。长期使用地诺单抗时颌骨坏死很少见，与口服双膦酸盐报告的相似，尽管可能比唑来膦酸更频繁。
骨质疏松症目标导向治疗工作组的第一份报告得出结论，"需要证据来证实选择和切换治疗方法以实现目标比当前标准护理更有效地降低骨折风险"。争取T值大于-2.5并不符合这一标准，因为没有直接数据证明这能改善抗骨折效果，并且该建议所依据的推论可能不正确。将治疗期间骨密度的微小差异等同于骨折预防的差异与现有的试验数据不一致。在临床实践中实施这种未经证实的方法很昂贵，因为它需要频繁测量骨密度，而这些测量的精度低，无法检测到预期的变化。骨质疏松症的初始和后续治疗选择应基于抗骨折效果和每种药物安全性的试验证据。口服药物的药物依从性和给药程序合规性仍然是限制因素，这支持在骨质疏松症管理中长期使用注射药物。
利益声明
IRR已从Amgen、Abbott和Medison Pharma获得演讲费；并担任Theramex的顾问。
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