摘要：与年龄相关的认知衰退和抑郁症状在晚年生活中普遍存在，但其遗传易感因素仍不明确。本研究探究了血清素转运蛋白基因SLC6A4的遗传与表观遗传调控如何影响晚年对这些年龄相关状况的易感性。在日本社区老年人中（N=1317），对血清素转运蛋白连锁多态性区域（5-HTTLPR）的功能分层显示，低活性基因型的参与者表现出认知衰退与抑郁症状的显著共现，而高活性基因型参与者中未观察到这种共病模式。这种基因型依赖的共病模式在七个独立的人群队列中得到了重复验证（总N=7889）。在低活性基因型中，一个功能性启动子CpG位点的DNA甲基化随年龄增长而增加，并部分介导了年龄相关的认知衰退。相反，高活性基因型与对这些功能衰退的相对抵抗性相关，这种抵抗性部分通过衰老过程中对海马体积的保护效应介导。值得注意的是，基因型对海马体积的影响在青少年期不存在，表明SLC6A4的影响以衰老特异性的方式显现。综上所述，这些发现将SLC6A4启动子活性确定为调节晚年易感性与韧性的关键遗传因素。
竞争利益声明：作者声明无竞争利益。
基金声明：本研究部分受日本学术振兴会（JSPS）和日本科学技术振兴机构（JST）的科研补助金（KAKENHI）资助（JP22K07583, JP23K27531, JP25H01314, JP25H01309, JP23H03838, JP24K22098, JP25K10839, JP23K16578, JP24K02378, JPMJMS2021, JPMJFR231Q）。本研究还部分受熊本大学健康老龄化代谢调控中心（CMHA）资助。此外，本研究受日本医疗研究开发机构（AMED）资助（JP24dk0207053, JP24wm0625302, JP24wm0625001），以及三得利控股有限公司（日本大阪）资助。
作者声明：我确认已遵循所有相关伦理指南，并已获得必要的机构审查委员会（IRB）和/或伦理委员会批准。是。提供批准或豁免的研究伦理委员会详情：九州大学和熊本大学的伦理委员会为本研究提供了伦理批准。我确认已获得所有必要患者/参与者的知情同意，并已归档相应的机构表格，且任何患者/参与者/样本标识符均不为研究团队外人员所知，无法用于识别个体。是。我理解所有临床试验及其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册机构登记，并确认本手稿中报告的任何此类研究均已登记，且已提供试验注册ID。是。我已遵循所有适当的研究报告指南，包括相关EQUATOR Network研究报告检查清单及其他适用材料。是。
脚注：JPSC-AD研究组成员：Toshiharu Ninomiya, Mao Shibata, Takanori Honda, Jun Hata, Tomoyuki Ohara, Masato Akiyama, Tetsuya Maeda, Naoki Ishizuka, Hiroshi Akasaka, Junko Takahashi, Hisashi Yonezawa, Yasuo Terayama, Yasuyuki Taki, Yasuko Tatewaki, Benjamin Thyreau, Tatsuya Mikami, Shigeyuki Nakaji, Koichi Murashita, Kaori Sawada, Shintaro Yokoyama, Kenjiro Ono, Moeko Noguchi-Shinohara, Kazuo Iwasa, Sohshi Yuki-Nozaki, Masahito Yamada, Masaru Mimura, Shogyoku Bun, Hidehito Niimura, Ryo Shikimoto, Hisashi Kida, Kenji Nakashima, Yasuyo Fukada, Hisanori Kowa, Toshiya Nakano, Kenji Wada, Masafumi Kishi, Jun-ichi Iga, Tomoki Ozaki, Ayumi Tachibana, Yuta Yoshino, Shu-ichi Ueno, Minoru Takebayashi, Naoto Kajitani, Yusuke Miyagawa, Tomohisa Ishikawa, Seiji Yuki, Ryuji Fukuhara, Asuka Koyama, Mamoru Hashimoto, Manabu Ikeda, Yoshihiro Kokubo, Kazuhiro Uchida, Midori Esaki, Hisako Yoshida, Kaori Muto, Yusuke Inoue, Izen Ri, Yukihide Momozawa, Chikashi Terao, Michiaki Kubo & Yutaka Kiyohara.
数据可用性：数据提供于手稿或补充信息文件中。
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