非标准缩写和专有名词
ARCADIA：心房心脏病和抗血栓药物在隐源性卒中后预防研究
ATTICUS：阿哌沙班治疗不明来源栓塞性卒中
AVERROES：阿哌沙班与乙酰水杨酸在预防房颤患者卒中中的应用，这些患者对维生素K拮抗剂治疗失败或不适合
CBI：隐性脑梗死
CMB：脑微出血
COMPASS MIND：抗凝策略用于人群的心血管结局MRI和神经认知功能下降亚研究
DATAS II：达比加群治疗急性卒中II期
ESUS：不明来源栓塞性卒中
MRI：磁共振成像
NAVIGATE ESUS：利伐沙班与阿司匹林在预防不明来源栓塞性卒中患者栓塞的全球试验中的新方法
DOAC：直接口服抗凝剂
RCT：随机临床试验
引言
隐性脑梗死(CBI)是未来脑血管风险的重要预后标志物。尽管临床上无症状，但这些梗死与随后缺血性卒中风险增加2倍、脑内出血风险增加近4倍以及死亡风险增加1.5倍独立相关。此外，在流行病学研究中，CBI使痴呆风险加倍。因此，预防CBI被视为改善长期脑健康的一种途径。除了优化心血管危险因素控制、调节血压和启动他汀类药物外，抗血栓治疗已被视为一种可能的治疗干预。比较抗凝和抗血小板策略的研究通常规模较小且结果不明确，目前尚不清楚这些药物是否在减轻新发CBI方面发挥作用。因此，我们对直接口服抗凝剂(DOACs)和阿司匹林单药治疗在缺血性脑血管疾病高风险患者中的研究进行了荟萃分析。鉴于比较DOACs和阿司匹林的随机数据匮乏，我们有意不指定患者人群，并选择评估一级和二级预防试验。
方法
数据来源和搜索策略
我们对PubMed(包括MEDLINE)、Ovid Embase、Scopus和Cochrane Library从建库到2025年8月1日进行了全面搜索。应用了英语语言过滤器。在PubMed初始搜索后，搜索扩展到其他数据库。用于查询数据库的关键词包括抗凝、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班和达比加群，与磁共振成像、缺血性卒中和脑/脑梗死以及隐性/静默性脑梗死组合(见补充数据)。本荟萃分析已在PROSPERO注册，识别号为CRD420251127409，并按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)推荐的指南进行。
研究纳入标准
我们研究的纳入标准为：(1)比较DOAC使用与阿司匹林治疗的RCT或RCT子研究；(2)评估CBI的脑部MRI扫描。我们排除了为心脏干预而进行的RCT，因为这些干预本身就具有脑部心源性栓塞的高风险(如房颤消融、经导管主动脉瓣置换、冠状动脉支架置入、卵圆孔未闭封堵)，或当抗血小板治疗与抗凝联合使用时。否则，患者人群未预指定；纳入要求是比较DOAC与阿司匹林并确定基于MRI的结局。
数据提取和质量评估
两名研究者(V.P和S.B.M)阅读初始搜索产生的标题和摘要，并独立审查所选文章以确定纳入标准和数据质量。任何分歧均由第三名研究者(A.E.M)解决。使用预指定的收集模板提取数据。提取了以下研究特征：第一作者、发表期刊、发表年份、研究来源国家、盲法类型、资金来源、样本量、药物剂量、结局定义和中位随访时间。根据预指定研究方案，当已发表研究中没有可用信息时，我们联系了研究调查员。使用Cochrane风险偏倚-2工具评估偏倚风险。
结局定义
主要结局是任何缺血性脑血管事件，定义为CBI或有症状缺血性卒中的复合结局，与部分纳入研究的主要终点一致。此外，我们选择这一复合结局是为了捕捉DOAC与阿司匹林对任何脑缺血事件的影响。次要结局包括有症状缺血性卒中、新发CBI和随访脑MRI上的新发脑微出血(CMBs)。CBI被定义为随访脑MRI上新的临床静默性梗死。
统计分析
我们使用随机效应逆方差加权模型进行荟萃分析，以评估抗血栓治疗类型与结局之间的关联强度。我们生成对数比值比(log ORs)并构建森林图，以显示各个研究的log ORs以及随后的汇总log OR。考虑到低事件率和存在零事件研究，我们选择使用对数比值比的随机效应逆方差模型，以保持分析的一致性，并允许纳入样本量不同的研究。对于一支中零事件的研究，我们应用连续性校正0.5以估计效应大小。两支中均有零事件的研究被排除在主要逆方差分析之外，因为它们不提供相对治疗效应估计的信息。我们使用DerSimonian–Laird估计器进行研究间方差，这是荟萃分析中广泛使用且可解释的方法；然而，我们承认其在稀疏数据环境中的局限性，因此使用Peto比值比方法进行了敏感性分析。此外，为提高可解释性，我们还报告了汇总比值比以及对数比值比。
我们使用I²统计量评估研究异质性。统计分析使用Stata(版本14.0)进行。所有检验均为双侧，p值<0.05被认为具有统计学意义。附加分析包括使用Peto OR方法(鉴于我们的结局是罕见事件)以及根据抗血栓治疗适应症(一级预防与二级预防)进行的亚组分析。
结果
我们筛选了650篇摘要，确定了六项符合纳入标准的研究。我们使用Cochrane风险偏倚-2工具评估了风险偏倚。这些研究共纳入3,666名患者，患者平均年龄范围为66至71岁，男性占大多数(范围52.3%至77.0%)。在这些研究中，阿哌沙班与乙酰水杨酸预防房颤患者卒中(AVERROES-MRI)包括了一级预防的房颤患者，而其他研究是二级预防试验，其中1项试验专注于稳定的动脉粥样硬化性血管疾病患者，3项研究针对不明来源栓塞性卒中(ESUS)患者，1项试验纳入短暂性脑缺血发作或非心源性缺血性卒中患者。我们仅将心血管结局抗凝策略MRI和神经认知功能下降亚研究(COMPASS MIND)中的2个研究组纳入分析，该研究比较了利伐沙班与阿司匹林，并排除了同时接受利伐沙班和阿司匹林的第三组。阿哌沙班治疗不明来源栓塞性卒中(ATTICUS)试验的出版物分别报告了新发CBI和缺血性卒中的发生率，而不是作为复合结局；因此，我们联系了研究调查员以获取完整意向治疗样本的复合结局计数。ATTICUS研究未报告CMB的发生率。在隐源性卒中后心房心脏病和抗血栓药物(ARCADIA MRI)研究中，两研究组均无新发CMB，而在达比加群治疗急性卒中II期(DATAS II)研究中，DOAC组无CMB。
主要分析
对于任何缺血性脑血管事件(定义为CBI或有症状缺血性卒中的复合结局)这一复合临床和影像学结局，我们纳入了6项研究，共3,666名患者。在DOAC治疗组中，1,851名患者中有111名(6.0%)发生了缺血性脑血管事件，而在阿司匹林单药治疗组中，1,815名患者中有161名(8.9%)发生了缺血性脑血管事件。在随机效应模型中，DOAC治疗与任何缺血性脑血管事件风险较低显著相关(OR, 0.65；CI, 0.50-0.85；I² = 0.0%)。DOAC使用与有症状缺血性卒中发生率较低相关(OR, 0.57；CI, 0.35-0.92；I² = 9.7%)。然而，治疗分配与CBI(OR, 0.81；CI, 0.61-1.07；I² = 0.0%)或CMB(OR, 1.10；95% CI, 0.79-1.52；I² = 0.0%)之间无显著关联。
附加分析
首先，我们使用Peto OR方法重复荟萃分析，以考虑罕见结局事件，并发现结果与主要分析一致。其次，当按抗血栓治疗的临床适应症(一级预防与二级预防)分层时，各亚组结果相似。DOAC治疗与CBI之间无关联，但在ESUS患者中显示出显著趋势(I² = 0.0%)。同样，当用于一级预防时，抗血栓治疗类型不影响任何缺血性脑血管事件的风险，但在ESUS亚组中，DOAC治疗与任何缺血性脑血管事件风险显著降低相关(I² = 51.6%)。第三，我们排除了ARCADIA MRI研究进行CMB分析，因为两组均无新发CMB，并发现结果保持不变。最后，我们排除了AVERROES试验，因为这是唯一纳入房颤患者的研究，并发现结果与主要分析相似(I² = 13.7%)。
讨论
在这项针对3,500多名缺血性脑血管疾病高风险患者的探索性荟萃分析中，与阿司匹林单药治疗相比，DOAC使用与任何缺血性脑血管缺血事件复合结局的发生率较低相关。这种效应似乎是由DOAC对有症状缺血性卒中风险的降低驱动的，治疗效果在临床上异质性人群中有所不同，但与单独的CBI或CMB均无关联。
随机临床试验数据支持抗凝用于房颤患者预防有症状卒中。然而，ESUS试验对DOAC与阿司匹林单药治疗预防复发性卒中的比较结果呈中性。虽然这些研究主要关注临床结局，但影像学终点的数据仍然有限。因此，我们进行了一项探索性跨人群荟萃分析，纳入了既有一级又有二级心血管试验，包括MRI结局。我们的发现表明，观察到的关联可能反映了有症状缺血性卒中的减少，而非CBI，尽管解释受到纳入人群异质性的限制。与单独CBI无显著关联可能反映了CBI的多种病理生理学，可能涉及小血管疾病、低灌注或栓塞，其中一些可能对抗凝无反应。我们荟萃分析中包含的六项研究中只有两项区分了栓塞性CBI和腔隙性CBI，这可能导致总体中性结果。
主要出血和颅内出血(ICH)数据在MRI亚研究队列中在亲本试验中并不一致可用，因此无法汇总。然而，亲本试验的描述性数据为DOAC治疗与阿司匹林的安全性权衡提供了相关背景：在AVERROES、ARCADIA和ATTICUS中，阿哌沙班与阿司匹林的主要出血率相似，且没有显著增加ICH风险。DATAS-II也显示达比加群和阿司匹林之间的出血率相似。在NAVIGATE ESUS中，利伐沙班与主要出血率显著高于阿司匹林，包括ICH，导致早期试验终止，且无抵消的疗效获益。在COMPASS中，利伐沙班加阿司匹林与主要出血显著增加相比阿司匹林单独使用，尽管考虑到心血管事件的减少，净临床获益有利于联合治疗。DOAC药物和试验设计在不同试验中的异质性应与本分析中呈现的脑微出血发现一起考虑，这排除了仅基于影像学终点对DOAC安全性的全面结论。
本研究有几个优势。仅纳入RCT减轻了与观察性数据相关的偏倚，原因在于严格的纳入标准、治疗分配的随机化、方案化的MRI扫描、核心实验室评估和盲法结局评估。虽然我们在大多数分析中未检测到异质性，但我们确实在ESUS试验的亚组分析中注意到显著的异质性。我们的研究也有一些额外的局限性。首先，由于DOAC与阿司匹林对CBI的数据匮乏，我们纳入了广泛的RCT，包括房颤且无既往卒中、稳定心血管疾病和近期ESUS的患者。这些队列中随后卒中的差异风险可能影响了我们发现的可解释性。其次，MRI扫描的时间在各研究之间有所不同，这可能影响了新发CBI的率。第三，我们的分析使用汇总数据而非个体患者水平数据，这不能反映由于试验中不同的随访期而产生的真实风险估计。第四，可用研究的少量排除了对特定DOAC药物(如阿哌沙班、达比加群和利伐沙班)与结局之间关联的进一步分析。最后，由于纳入的研究关注影像学结局，我们在本分析中没有关于主要出血和颅内出血等临床相关安全性结局的信息。尽管如此，我们的研究为更大规模的前瞻性确认提供了一些假设生成的结果。
结论
在这项针对缺血性脑血管疾病高风险患者的假设生成性荟萃分析中，与阿司匹林单药治疗相比，DOAC使用与缺血性脑血管事件风险较低相关，这种降低主要由有症状卒中风险的降低驱动，而与CBI无关联。需要进一步研究以确定哪些患者亚组将从DOAC治疗中受益。
伦理声明
本研究仅使用已发表研究的汇总数据。本研究未使用个体患者水平数据或包含个人标识符的数据。该研究被威尔康奈尔医学院机构审查委员会认定为豁免。
资金来源
本研究由美国国立卫生研究院(NIH)/国家神经疾病和中风研究所(NINDS)通过资助R01NS14059(由Murthy, Falcone, Payabvash获得)资助。
作者贡献
VP和SBM对研究的概念和设计有贡献；VP和SBM对数据的获取和分析以及手稿的初稿有贡献；VP, SP, AEM, SP, TG, LMSH, TK, KNS, HK, GJF和SBM对稿件的关键编辑有贡献。
数据可用性声明
本研究中呈现的数据通过引用的参考文献公开可用，使用了去标识的已发表数据，因此免于机构审查委员会的批准。
利益冲突披露
• 佩尔索夫斯卡娅博士未报告任何披露。
• 派亚巴斯博士获得了美国国立卫生研究院和美国心脏协会的资助。
• 梅克勒博士报告了在卒中和神经系统疾病方面的法律医学咨询费用。
• 波利博士报告了来自BMS/Pfizer、Boehringer Ingelheim、Daiichi Sankyo、德国联邦联合委员会创新基金、德国联邦教育和研究部、Helena Laboratories和Werfen的研究支持，以及来自Alexion、AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb/Pfizer、Daiichi Sankyo、Portola和Werfen(均在提交工作之外)的演讲费/咨询费。
• 盖斯勒博士报告了来自BMS/Pfizer、Medtronic、Edwards Lifesciences、Ferrer/Chiesi、Bayer Healthcare的研究支持，以及来自Abbott、Astra Zeneca、Bayer Healthcare、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Daiichi Sankyo、Edwards Lifesciences、Ferrer/Chiesi、Haemonetics、Johnson & Johnson(均在提交工作之外)的演讲费/咨询费。
• 希古塔博士未报告任何披露。
• 凯勒女士报告了来自BMS/Pfizer的研究支持和来自Novo Nordisk的咨询费。
• 谢思博士报告了从美国国立卫生研究院、美国心脏协会、Hyperfine和Genentech向耶鲁大学提供的资助，他从Sense获得DSMB服务的咨询费，以及从Astrocyte和Rhaeos获得的咨询费。他还在提交工作之外持有Alva、Bexorg和BrainQ的股权。
• 卡梅尔博士是ARCADIA试验(NIH/NINDS U01NS095869)的联合首席研究员，该试验从BMS-Pfizer联盟获得艾乐妥(Eliquis®)的实物研究药物，从Roche Diagnostics获得辅助研究支持；其他资金来自NIH(R01HL144541, R01NS123576, U01NS106513)；JAMA神经病学副主编；Medtronic、Janssen和Javelin Medical的临床试验指导/执行委员会成员；AstraZeneca、Novo Nordisk和Boehringer Ingelheim的终点裁决委员会成员；以及TETMedical、Spectrum Plastics Group和Burke Porter Group的家庭持股利益。
• 法尔科内博士获得了美国国立卫生研究院和美国心脏协会的资助。
• 穆尔蒂博士获得了美国国立卫生研究院的资助，并报告了来自Alnylam和CarePoint的咨询费。
【全文结束】