某些脑细胞能够抵抗阿尔茨海默病及其他形式痴呆症相关的毒性过程。科学家现已识别出保护神经元健康的"细胞级危险物质处理团队"。
神经退行性疾病如痴呆症的特征是脑内蛋白质异常聚集并杀死神经元。tau蛋白是主要元凶之一，但它们并非总是反派角色。在功能性状态下，tau蛋白有助于稳定脑结构并促进营养物质运输；而错误折叠的tau蛋白会相互黏附聚集，聚集程度越高表明神经退行性疾病越严重。
在近期研究中，加州大学洛杉矶分校医疗中心(UCLA Health)和加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的研究人员利用基于CRISPR的筛选技术，探索了从人类干细胞培育的神经元中的tau蛋白积聚现象。该研究具有独特价值："我们使用携带真实致病突变的人类神经元，"加州大学洛杉矶分校医疗中心神经病学和生物化学助理教授、该研究第一作者阿维·萨姆尔森（Avi Samelson）表示，"这些细胞在tau蛋白处理上存在天然差异，使我们确信所发现的机制与人类疾病相关。"
致病突变MAPT V337M会导致tau蛋白形成名为"阿尔茨海默折叠"的有害结构，加剧蛋白聚集。加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授、该研究资深作者马丁·坎普曼（Martin Kampmann）指出："这是我们首次能够筛选决定神经元对tau蛋白抵抗力的基因。"
研究人员通过CRISPR系统筛查了"人类基因组中几乎所有基因"，在体外人类神经元中逐一敲低或失活20,000个独立基因，观察各基因对有毒tau蛋白聚集的影响。结果显示，超过1,000个基因参与形成损害脑部的蛋白团块。进一步筛查确认了一个关键角色——CRL5SOCS4蛋白复合物，它通过向tau蛋白添加分子标记，引导"细胞垃圾处理单元"蛋白酶体将其分解，从而帮助脑细胞抵抗有毒tau蛋白积聚。
为验证体外发现是否符合实际病例，研究团队查阅了西雅图阿尔茨海默病脑图谱——该数据库汇集了阿尔茨海默病逝者脑组织数据。结果显示，CRL5SOCS4表达水平较高的脑细胞存活率显著提升。
有毒tau蛋白成分也可能源于线粒体功能障碍。正如科学迷因所普及的，线粒体是细胞的能量工厂。当研究人员敲低影响线粒体功能的基因时，触发了tau蛋白碎片的产生。这些碎片虽小，却与阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中存在的高精度生物标志物高度相似。细胞似乎在氧化应激（能量生产过程中产生的压力形式，随年龄增长和神经退行而加剧）下产生此类tau碎片。因此，线粒体基因功能障碍会使tau蛋白更具"黏性"，更易聚集。
总体而言，本研究阐明了基因筛选方法如何揭示未知疾病机制。例如，研究人员发现了若干调控tau蛋白水平的新颖通路，尽管其具体作用方式尚不明确。临床医生亟需将这些发现转化为实际疗法。研究团队提出两种治疗方案：其一是增强CRL5SOCS4活性，在tau蛋白聚集前更高效地清除它们，可通过寻找强化CRL5SOCS4与tau蛋白相互作用的分子实现；其二是保护蛋白酶体免受氧化应激损伤，因为受损的蛋白酶体无法正确处理tau蛋白。
"或许未来的疗法可增强人体避免神经退行的天然机制，"坎普曼表示。该研究成果已发表于《细胞》期刊。
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