哺乳动物的齿状回（DG）参与某些形式的学习和记忆，且DG功能障碍与年龄相关疾病有关。尽管DG中的神经干细胞（NSCs）在生命中持续生成新神经元，但随着年龄的增长，神经发生减少，这可能影响与年龄相关的认知衰退和疾病。在这项研究中，我们使用单细胞RNA测序来表征神经发生细胞及其周围DG生态位的转录组特征，确定了从静息NSCs激活到命运决定后代细胞成熟过程中与神经发生衰老相关的分子变化。通过整合空间转录组数据，我们识别了随着年龄增长进入海马体的区域炎症细胞入侵，并表明早期发生的神经炎症会减少神经发生活动。我们的数据揭示了NSCs及其周围神经发生DG生态位在整个生命中的分子动态变化，为理解衰老海马体中的年龄相关分子改变提供了有力资源。
在本研究中，我们使用单细胞RNA测序结合空间转录组学，表征了小鼠DG在成年期全生命周期中的与年龄相关的分子变化。单细胞技术使我们能够深入了解多种组织及疾病背景下的衰老机制。我们的数据为揭示与哺乳动物海马体衰老相关的机制提供了有力资源。首先，我们的研究揭示了整个神经发生谱系的终身分子变化，概念上扩展了当前的知识：神经发生的年龄相关变化不仅早在中年就开始，而且贯穿整个成年期。除了静息NSCs的激活外，神经发生衰老还影响命运决定的神经祖细胞的分化。早期内进入静息状态被认为是避免干细胞池过早耗竭的一种保护方法。本文的数据表明，NSCs静息状态的不断加深，加上神经元祖细胞成熟延迟，最终可能导致生命后期神经发生受损。我们专注于分析神经发生谱系中的与年龄相关的分子变化。然而，单细胞RNA测序和空间转录组学数据将允许未来对成年期多种脑细胞类型进行深入的转录组学分析。
最近几项研究表明，单核RNA测序（snRNA-seq）用于绘制人和非人灵长类动物DG的分子图谱。尽管可以使用人组织的snRNA-seq，但尝试将基因表达与功能结果因果联系起来的机制性研究主要依赖于啮齿动物模型。因此，这里提供的小鼠DG转录组数据集将成为该领域宝贵的资源，是对现有的人类和灵长类数据集的重要补充。此外，全细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）与单核RNA测序（snRNA-seq）可能各有优势：在我们提供的数据集中，我们可以清楚地区分静息NSCs与实质星形胶质细胞，这种区分对于识别神经发生谱系中的与年龄相关的改变至关重要。然而，在之前使用小鼠或人类组织的单核方法获得的数据集中，静息NSCs与星形胶质细胞的明确分类似乎非常困难甚至不可能。我们提供的数据集代表了一个转录组学参考，最终可能允许通过高级计算方法（如文献引用的refs. 83,84）识别真正的神经干细胞与星形胶质细胞，这对于解决人类成年海马神经发生剩余不确定性的问题尤为重要。
先前的研究已将神经炎症确定为小鼠大脑中另一个主要神经发生生态位——侧脑室下区（SVZ）的关键衰老特征。确实，研究发现T细胞侵入SVZ并在脑实质内克隆扩增。这些先前的数据强烈支持以下观点：大脑内的衰老与炎症有关，这被称为“炎症衰老”。我们的数据再现了从SVZ得出的发现，并表明衰老会导致整个DG转录组的全局变化，这些变化与T细胞介导的炎症反应有关，我们在DG中检测到了增加的T细胞数量。值得注意的是，空间解析转录组学允许识别边际区的炎症热点区域。鉴于海马边际区与脑边界（如脑膜）具有胚胎同源性，并且显示出T细胞的年龄依赖性积累，它可能成为减弱海马神经发生年龄依赖性改变的目标。未来的工作将在分子特征指导下，旨在识别介导T细胞介导的炎症入侵及其后果的调控级联反应。值得注意的是，我们在这里显示T细胞入侵不仅仅是旁观效应，实验性增强免疫细胞入侵会导致神经发生减少。然而，免疫细胞的过早入侵并未完全重现衰老对神经发生的影响，因为延迟的成熟和祖细胞标记物（如SOX2）的延长表达不受Pdgfb缺失影响。因此，未来的工作将旨在剖析引起DG回路中分子后果的不同机制的确切贡献。本研究提供的单细胞和空间解析转录组学数据为揭示哺乳动物海马体中与年龄增长相关的分子后果提供了一个起点。
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