2型糖尿病（T2D）是由胰岛素抵抗（IR）、慢性炎症和β细胞功能衰竭驱动的全球性代谢流行病。本文综述了免疫衰老——以胸腺退化、炎症性衰老和免疫老化为特征——作为T2D病理进程关键加速因素的证据，特别是在老龄化人群中。核心机制基于"危险八联征"框架，揭示八个相互关联的器官功能障碍如何维持高血糖状态。本文阐明了免疫衰老与细胞应激通路的交叉作用，为干预提供了新靶点。
免疫衰老与T2D的关键机制关联
- 炎症性衰老与代谢失调
衰老通过衰老相关分泌表型（SASP）触发慢性低度炎症，释放促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）。这种"炎症性衰老"损害胰岛素信号传导，加剧胰岛素抵抗，并通过氧化应激和内质网（ER）功能障碍诱导β细胞凋亡。巨噬细胞极化从抗炎（M2）向促炎（M1）表型转变，进一步破坏代谢稳态。
- 高胰岛素血症-炎症轴
代偿性高胰岛素血症最初具有适应性，但最终演变为病理性驱动因素。升高的胰岛素激活应激激酶（JNK、NF-κB），促进胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，损害葡萄糖摄取。这形成自我强化循环：高胰岛素血症引发炎症，进而加剧胰岛素抵抗和β细胞耗竭。
- 细胞器功能障碍的统一通路
- 线粒体功能障碍（MD）：减少ATP合成，增加活性氧（ROS），破坏钙信号传导，损害胰岛素分泌并促进肝细胞糖异生。
- 内质网应激：错误折叠蛋白激活未折叠蛋白反应（UPR），抑制胰岛素受体运输和GLUT4转位。持续性ER应激通过JNK/NF-κB通路触发β细胞凋亡。
这些功能障碍放大"危险八联征"的所有组成部分，形成代谢-炎症漩涡。
对"危险八联征"的影响
综述详细阐述免疫衰老和细胞器应激如何加剧"危险八联征"各要素：
- β细胞衰竭：AGE-RAGE轴和SASP激活炎性小体（NLRP3），加速β细胞衰老。
- 肝脏葡萄糖过度生成：炎症和MD调控磷酸烯醇丙酮酸羧基酶/葡萄糖-6-磷酸酶（PEPCK/G6Pase），增加糖异生。
- 脂肪组织（AT）脂解作用：发炎AT释放游离脂肪酸（FFAs），促进神经酰胺积累，激活TLR和NF-κB。
- 肌肉葡萄糖摄取：ROS和ER应激抑制GLUT4转位。
- 肾脏葡萄糖重吸收：ER应激上调SGLT2表达。
- 肠促胰素缺乏：β细胞ER应激损害GLP-1分泌。
- 神经递质失调：下丘脑线粒体-ER串扰破坏食欲调控。
治疗意义与未来方向
综述建议多靶点策略打破免疫-代谢循环：
- 免疫调节：衰老细胞清除剂（达沙替尼/槲皮素）、促分解介质（如Resolvin D1）、GLP-1受体激动剂促进M2极化。
- 细胞器保护：增强线粒体自噬（亚精胺）、UPR调节剂（4-苯基丁酸）、线粒体相关膜（MAM）稳定剂（线粒体融合素-2激动剂）恢复细胞稳态。
- 个体化治疗：C反应蛋白（CRP）、IL-6和磷酸化IRS-1等生物标志物指导靶向特定免疫-代谢节点的治疗。
未来研究需解决临床异质性（年龄、种族），并探索肠道微生物-免疫串扰、昼夜节律紊乱和α→β细胞转分化等新领域。
结论
免疫衰老不仅是旁观者，更是T2D进展的催化力量。通过整合"危险八联征"和免疫代谢应激通路，本综述为开发以维持β细胞功能和增强免疫弹性为目标的机制导向疗法提供了路线图。
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