美国和欧洲药品监管机构针对罕见病药物开发的相关资源政策与计划Appendix I: FDA and EMA Resources, Policies, and Programs Relevant for Drug Development for Rare Diseases and Conditions | Regulatory Processes for Rare Disease Drugs in the United States and European Union: Flexibilities and Collaborative Opportunities | The National Academies Press

附录I

美国食品药品监督管理局与欧洲药品管理局针对罕见病药物开发的相关资源、政策与计划

本附录概述了美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)为支持罕见病和病症药物开发而实施的一系列非排他性资源、政策和计划。各部分提供了相关主题的简要概述，并列出了FDA和EMA的相关资源（如指南、项目网站和其他出版物）。

尽管FDA和EMA被视为监管对应机构，但它们在管辖权、权限以及组织运作方式上存在一些关键差异。FDA是一个集中式监管机构，负责监督在美国获批药物的安全性和有效性评估，并拥有专门的工作团队和权限来发布指南并对药品和医疗器械做出监管决策。EMA是欧洲联盟(EU)的一个分散式机构，负责评估欧洲药品的安全性和有效性。然而，它没有批准药物的权限。相反，EMA可以就医疗产品的使用发布指南并提出授权建议，最终由欧洲委员会批准在欧盟市场销售(EMA, n.d.-j)。EMA的日常运营由专职工作人员执行，他们依靠来自欧洲各地的专家网络以及与成员国的合作，汇集资源并协调工作以监管用于人类的药品(EMA, n.d.-v)。

FDA和EMA各自制定了监管政策，以支持和激励罕见病和病症的药物开发，包括促进加速监管审查的机制，以及与赞助商和具有罕见病实际经验的人士互动的机会。

孤儿药认定

FDA和EMA都为针对罕见病的药物提供孤儿认定。标准相似但不完全相同。FDA为治疗美国境内少于20万患者的病症的药物提供孤儿认定，或为治疗超过20万患者但开发成本无法通过药物销售收回的病症提供认定。EMA为治疗欧盟境内患病率不超过万分之五的病症的药物提供孤儿认定，或为治疗超过万分之五但市场不太可能产生足够投资回报的病症提供认定。EMA还要求该产品针对的病症要么没有可用治疗方法，要么该产品相较于现有治疗方法提供"显著益处"。这种显著益处可能与临床结果或患者护理的改善相关（例如使用便利性）。FDA还设有罕见儿科疾病认定计划(FDA, 2024t)，而EMA没有专门针对罕见儿科病症的认定。

就孤儿认定而言，FDA和EMA对"病症"的定义略有不同。FDA要求产品针对特定病症，这由多种因素决定。针对更常见病症子集的产品可能有资格获得认定，前提是该药物本身具有使其不适合更常见病症患者的特性；例如，仅对具有特定生物标志物的患者有效的药物可能有资格获得认定，而没有该生物标志物或药物靶点的患者则预期不会产生反应（例如，突变定义的癌症）。1 EMA也规定目标病症必须与其他病症明显不同，并指出严重程度或阶段的差异并不能使病症成为独立类别(欧洲委员会, 2014)。针对病症亚型的治疗可能有资格获得认定，前提是该亚型的特征使该治疗对更常见病症版本的患者无效；亚型的生物标志物目前不被接受为独立病症的证据(Thirstrup, 2023)。因此，药物产品获得并保持EMA的孤儿认定可能更为困难。

如第1章所述，美国的孤儿认定使赞助商有资格获得激励措施（见框1-1）。同样，在欧盟，赞助商也可能获得激励，包括(EMA, n.d.-m)：

• 监管活动费用减免，可能包括协议援助、上市许可申请、批准前检查、批准后上市许可变更申请的费用减免，以及年度费用减免；以及
• 批准后潜在的10年市场独占权。

EMA尚未发布关于罕见病和病症药物开发的指南。然而，EMA已发布多项针对特定疾病的指南，其中许多涉及罕见病，并于2015年举办了一次关于展示孤儿药物显著益处的工作坊(EMA, 2016)。此外，EMA还就与罕见病药物开发数据收集相关的多个主题发布了指南和反思文件。这些指南的详细信息将在第4章进一步讨论。

孤儿药开发激励措施

一旦被FDA认定为孤儿药，赞助商将获得以下激励措施(Michaeli et al., 2023)：

• 临床试验合格成本25%的税收抵免；
• 处方药用户费用豁免（2024财年为400万美元）；以及
• 批准后潜在的7年市场独占权。

此外，孤儿药法案设立了孤儿产品资助计划，为开发罕见病或病症产品的研究提供资金支持。获得EMA孤儿认定的产品可以获取多项激励(EMA, n.d.-m)。首先，赞助商可以以降低的费用向EMA请求协议援助；这使赞助商能够获得关于证明药物质量、益处、风险和显著益处所需研究类型的问题解答。其次，具有孤儿认定的产品必须使用EMA进行的集中式上市批准流程。第三，批准时保持孤儿认定的产品将获得10年市场独占权；对于拥有已批准儿科研究计划的产品，这一期限延长至12年。第四，申请孤儿认定的赞助商需支付降低的监管活动费用，包括上市许可申请费、批准前检查费和批准后变更申请费。此外，赞助商可能有资格获得欧盟各成员国提供的激励措施。对于被归类为中小企业的公司，若正在开发具有孤儿认定的产品，可能还可获得EMA中小企业办公室的行政和程序协助以及费用减免。

证据标准

如第2章和第3章所述，FDA和EMA以不同方式定义证据标准。根据法规，FDA对药物产品的批准需要证明"实质性有效性证据"，这通常被解释为需要至少两项充分且设计良好的对照研究(FDA, 2019b)。然而，修正案已明确，实质性有效性可通过一项充分且设计良好的研究加上确证性证据来证明(FDA, 2023h)。FDA和EMA的批准流程都需要进行风险-收益评估，这需要考虑许多复杂因素（如治疗背景、病症的严重性）。FDA已发布多项与罕见病药物开发相关的指南文件，包括《证明人类药物和生物制品的实质性有效性证据》(FDA, 2019b)、《罕见病：药物和生物制品开发的考虑因素》(FDA, 2023o)、《新药物和生物制品的风险-收益评估》(FDA, 2023a)、《通过一项充分且设计良好的临床研究和确证性证据证明实质性有效性》(FDA, 2023h)，以及《罕见病：药物开发的自然史研究》(FDA, 2019c)。EMA尚未发布关于罕见病和病症药物开发的一般性指南，但有多种出版物适用于罕见病药物开发中涉及的问题，包括小人群中的临床试验、真实世界证据、基于注册表的研究、单臂试验，以及药物申请中使用一项关键研究。

加速监管路径

FDA和EMA均提供多种加速路径，允许产品在更短的时间内获得批准和/或基于初步或有限数据获得批准。

缩短审查时间的批准

FDA的突破性疗法认定和EMA的优先药品(PRIME)计划是类似的项目；它们都是为了协助开发针对未满足医疗需求病症的产品，并提供缩短审查的潜力。突破性疗法认定适用于旨在治疗严重或危及生命的病症，且初步临床证据表明在临床显著终点上相较于现有疗法有实质性改善的产品(FDA, 2018c)。对于PRIME认定，申请人必须提供数据，证明临床结果有显著改善(EMA, n.d.-q)。突破性疗法认定提供药物开发的密集指导、与FDA工作人员的会议和沟通，以及加速批准或优先审查的潜力。PRIME提供类似的益处，包括与EMA专家的会议、迭代和加速的科学建议，以及加速评估的潜力。

FDA有一个缩短审查时间的计划，称为优先审查(FDA, 2018h)。EMA也有一个计划，称为加速评估(EMA, n.d.-a)。优先审查适用于针对严重病症且证明在安全性和有效性方面有显著改善的产品，可在6个月内完成申请审查。EMA的加速评估适用于"具有重大公共卫生利益"的产品，特别是涉及创新或满足未满足需求改进的产品。该计划将申请评估时间从210天缩短至150天。

基于初步数据的批准

两个机构都有允许产品基于初步数据获得批准并在批准后收集确证性数据的机制。FDA的加速批准路径可用于具有相对于现有疗法的显著优势的产品，并且证据证明对替代或中间终点有影响，这合理地可能预测临床获益(FDA, 2024b)。该路径允许更短的开发时间，并要求赞助商在批准后收集数据以确认临床获益。EMA的有条件上市许可用于存在未满足需求且使产品提供给公众的益处大于风险的情况；赞助商需在批准后收集额外数据以确认风险-收益分析(EMA, n.d.-g)。

基于有限数据的批准

只有EMA有批准无法提供全面安全性和有效性数据的产品的机制。在特殊情况下路径下，如果由于当前科学知识状态、病症过于罕见或进行研究不道德而无法收集全面数据，EMA可能会批准产品(EMA, n.d.-k)。

两个机构在罕见病产品批准所需的证据数量和类型方面都具有很大的灵活性。

罕见病计划

FDA有几个专门针对罕见病的计划，其中一些处于试点阶段：

• 加速罕见病治愈(ARC)计划：CDER于2022年启动ARC计划；其使命是"推动科学和监管创新与参与，加快为罕见病患者提供治疗"(FDA, 2024c)
• 学习和教育促进罕见病药物开发者(LEADER 3D)：ARC于2023年启动LEADER 3D倡议。通过LEADER 3D，FDA寻求设计和实施罕见病药物开发计划的利益相关者的意见，以确定对监管流程知识的差距(FDA, 2024o)。
• 罕见病终点推进(RDEA)试点计划：RDEA试点计划是CDER和CBER的联合计划，旨在通过提供一种机制，使赞助商在整个疗效终点开发过程中与FDA合作，促进罕见病药物开发(FDA, 2024s)。
• 支持临床试验推进罕见病治疗(START)试点计划：START是CBER和CDER的联合试点计划，于2023年底启动。它通过更快速、临时的沟通机制解决现有正式会议无法解决的问题(FDA, 2023q; Lee et al., 2023)。
• 罕见病治愈加速器-数据和分析平台(RDCA-DAP®)：RDCA-DAP®由FDA资助，Critical Path Institute与国家罕见病组织合作运营，是一个集中式数据库和分析中心，包含日益增多的罕见病的标准化数据，并允许安全共享从多个来源收集的数据，包括自然史研究/患者注册表、临床试验的对照组、纵向观察性研究和真实世界数据。自2021年RDCA-DAP®启动以来，该平台已使超过30个罕见病领域的数据得以获取，并且随着时间推移不断增加更多数据(Critical Path Institute, n.d.-b)。

EMA目前没有专门针对罕见病药物开发的计划。然而，EMA的一个既定目标是鼓励和促进在药品开发中使用创新方法(EMA, n.d.-m)。为此，EMA有几个倡议通过与学术界和监管网络的合作来支持创新方法的开发。除上述PRIME外，有两个倡议与罕见病特别相关：创新任务组(ITF)和欧盟创新网络(EU-IN)。

欧洲委员会资助了两个罕见病计划：

• 欧洲罕见病伙伴关系是欧盟委员会广泛研究和创新资助计划"地平线欧洲"的实施工具。罕见病伙伴关系旨在通过协调地方、国家和区域研究活动来推进罕见病的创新。它将接替欧洲罕见病联合计划(欧洲委员会, 2022)。
• **欧洲罕见病联合计划(EJP RD)**促进欧盟成员国以及相关国家和英国&加拿大的罕见病研究合作(欧洲罕见病联合计划, n.d.)。

赞助商参与

开发新药的赞助商在设计和进行监管提交的研究时必须应对一系列复杂挑战。用于监管提交的临床试验需要临床、安全、生物统计和监管专业知识的结合，以及对药物旨在治疗的患者群体的理解，以最大化研究结果满足监管要求并获得市场批准的可能性。这些挑战在罕见病和病症方面尤为突出。此外，许多开发罕见病药物的公司是中小型企业，可能比大型制药公司资源更少，内部专业知识更有限。因此，开发罕见病药物产品的赞助商尽早并经常与机构接触至关重要。

两个机构都为赞助商提供了在整个开发和批准过程中参与的机会。赞助商可以在药物开发的任何时间请求与FDA会面。通常，与机构的沟通是通过监管项目经理进行的，不鼓励赞助商直接联系审查人员(FDA, 2017)。赞助商可以就各种主题征求建议，并可以在开发的关键阶段请求正式会议。EMA为赞助商在开发过程早期提供预备会议，以避免重大问题，并鼓励赞助商随时联系以获取反馈。EMA提供有偿科学建议；费用可以为孤儿药物、小型赞助商和在公共紧急情况下豁免(EMA, n.d.-s)。

患者参与

FDA和EMA都有多种机制与患者、护理人员和患者团体互动。FDA使用以患者为中心的药物开发(PFDD)计划作为将患者观点纳入药物开发的系统方法(FDA, 2024f)，而EMA则利用患者和消费者工作组(PCWP)为机构与患者之间的信息交流提供平台(EMA, n.d.-p)。个别患者可以加入FDA咨询委员会并通过患者代表计划向FDA提供建议(FDA, 2024a)，而在EMA，患者和组织可以申请加入EMA在药物评估过程中可以调用的患者数据库(EMA, 2022c)。尽管两个机构与患者互动的方式存在差异，但没有证据表明一个机构的方法优于另一个。

• 方法学指南系列：旨在促进将系统方法用于将患者和护理人员意见纳入医疗产品开发和监管决策的指南系列(FDA, 2024k)。
• 临床结局评估(COA)及其相关终点试点资助计划：支持开发公开可用的COA及其相关终点的试点资助计划。2021年，一项资助授予了开发罕见神经发育障碍患者沟通能力观察测量项目的计划(FDA, 2024g)。

FDA的PFDD倡议是在处方药用户费用法案(PDUFA)第五次授权下设立的，是一种系统方法，旨在"确保患者的经验、观点、需求和优先事项在药物开发和评估中得到有意义的纳入"(FDA, 2024f)。患者倾听会议类似于PFDD会议，旨在让FDA了解患者社区的关切。然而，患者倾听会议是非公开的，只有FDA、患者、护理人员、倡导者和社区代表可以参加会议，而且是非互动性的，即机构参与者在倾听但不与其他人交流(FDA, 2024l)。

组织、患者和护理人员以多种方式与EMA在整个监管路径中互动(EMA, n.d.-l)，这一做法由EMA更广泛的参与框架支持，该框架旨在让患者和消费者在整个医疗产品生命周期中参与(EMA, 2022c)。根据活动的不同，患者可以作为其社区的代表、代表一个组织或作为个人专家参与。具体的参与机会包括在EMA管理委员会和科学委员会任职、参加咨询和研讨会、协助提供科学和协议建议，以及参与PCWP(EMA, n.d.-l)。

EMA还有多种促进患者参与的途径，包括公开听证会、参与审查、科学建议和其他咨询委员会，以及参与准备指南。

儿科人群的纳入

2012年，《食品药品监督管理局安全创新法案》在《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)第505B节中增加了一项规定，2通常称为创建第505B节的立法缩写，即儿科研究公平法案(PREA)，要求赞助商在"向FDA提交所需评估或研究的日期之前，且不晚于期中2阶段会议结束日期后60天或FDA与赞助商商定的其他时间"提交初始儿科研究计划(iPSP)(FDA, 2020d)。iPSP必须包括以下内容：(1) "赞助商计划进行的儿科研究的概述（包括在可行的情况下，研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法）"；(2) "任何延期或豁免请求...如果适用，连同任何支持信息"；以及(3) "根据第(7)段颁布的法规指定的其他信息"。3

在FDA确认同意iPSP之前，赞助商不应提交营销申请或补充，iPSP的总审查期不应超过210天。PREA为具有孤儿认定的应用提供了iPSP要求的豁免。4 2017年，PREA通过2017年FDA重新授权法案5修订，6包括《促进儿童癌症加速治愈与公平法案》(RACE for Children Act)，取消了对罕见儿科癌症的孤儿豁免，要求赞助商为这些适应症提交iPSPs。这一修正案要求赞助商如果打算申请成人癌症药物的批准，则需提交在儿科人群中研究药物的计划方法(GAO, 2023)。

在EMA，儿科研究计划(PIP)旨在确保收集支持儿童上市许可所需的所有数据。PIPs必须在1阶段结束时选择2阶段剂量时提交(Ungstrup和Vanags, 2023)。所有寻求上市许可的药物都必须包含PIP，除非该治疗因转介或豁免而被免除(EMA, n.d.-e)。通常，豁免适用于可能对儿童无效或不安全的治疗、针对仅限成人的病症的治疗，或不太可能为儿童提供当前可用治疗显著益处的治疗(EMA, n.d.-e)。PIP由药物赞助商和EMA儿科委员会审查并同意(EMA, n.d.-o)。2023年初，EMA启动了分步PIP试点计划，旨在为开发创新治疗的赞助商提供更多灵活性(EMA, 2023b)。分步PIP将允许赞助商在部分PIP实施的情况下继续开发，而不必等待更多数据支持完整PIP(Al-Faruque, 2023)。赞助商表示，PIP可能限制药物开发，预计分步计划将缓解一些问题。

FDA有一个罕见儿科疾病认定计划，而EMA没有专门针对罕见儿科病症的认定。

创新临床试验设计

由于罕见病和病症的复杂生物学基础、低患病率和患者异质性，设计用于研究治疗罕见病或病症药物的传统随机对照试验(RCTs)通常具有挑战性。因此，罕见病和病症的临床试验通常比其他更常见病症的试验规模更小，并且可能需要使用新型设计元素来满足证据标准。

总体而言，两个机构都表现出对使用替代和确证性数据（如自然史研究）以及数据分析的新方法（如贝叶斯统计方法）的开放态度。

为协助赞助商，FDA的复杂创新试验设计会议计划（也称为复杂创新试验配对会议计划）为赞助商提供最多两次与FDA的会议，以讨论其在后期临床开发中提出的复杂创新设计元素(FDA, 2023c)。在指南中，FDA解释说，复杂创新设计没有固定定义，因为什么被视为创新可能随时间变化，并且特定新型设计是否适用于监管使用的决定是逐案做出的(FDA, 2020b)。该指南提供了创新设计方法的示例（如适应性设计、贝叶斯推断），并为赞助商提供了关于该计划提案中应包含的常见元素的建议(FDA, 2020b)。EMA与欧洲委员会和成员国药品机构负责人合作，启动了"加速欧盟临床试验(ACT EU)"计划，通过几个行动领域改善欧盟区域临床试验基础设施(EMA, n.d.-b)。与罕见病最相关的领域是：(1) 临床试验法规的实施，(2) 临床试验方法学，(3) 科学建议，以及(4) 临床试验培训课程。

终点选择和生物标志物开发

由于罕见病患者数量少，一个固有的挑战是招募足够大的研究样本量以充分支持所有终点。这通常转化为对主要终点的过度关注，以及对最相关人群的相应重视。专注于检测研究主要终点差异的统计功效的标准可能会模糊对重要次要终点的统计疗效测量。相反，试图为所有终点招募患者的入选标准通常会减缓招募速度。因此，在样本量影响疗效和安全性确定统计功效的罕见病治疗开发中，终点选择和生物标志物的使用尤为重要。

FDA指南承认，鉴于样本量有限，可能需要在生物标志物验证方面保持灵活性(FDA, 2018a)，并且可能需要使用退出访谈或调查来获取COA(FDA, 2023n)，以增加罕见病数据的深度(FDA, 2022f)。EMA 2006年的《小人群临床试验指南》中有几个与终点选择相关的陈述，表明监管灵活性(EMA, 2006)：

• 承认可能没有足够患者来验证终点和测试治疗。
• 足够长的随访时间至疾病进展或缓解可以在开放标签扩展研究中获得。
• 鉴于治疗的作用机制可能不够了解，EMA指出"预先指定主要终点的通常方法可能过于保守，从收集所有合理/可能的终点并然后在最终研究报告中呈现所有数据中可能获得更多知识。但仍应尽一切努力确定适当的终点层次结构。如果数据总体看起来令人信服，则可以授予上市许可"(EMA, 2006)。

统计分析和真实世界数据的使用

除了研究设计的选择外，研究人员还必须考虑当样本量小且数据有限时出现的分析挑战。证明治疗罕见病与治疗常见病或病症的药物具有实质性有效性所需的统计功效通常更难实现。创新的统计方法（如贝叶斯分析、成人数据外推用于儿科用途、网络荟萃分析）以及真实世界数据源的使用（如扩大获取计划、开放标签扩展研究、自然史数据和患者注册表）是研究罕见病药物产品的额外工具。

贝叶斯统计使纳入先验和外部信息成为可能，这对于研究治疗罕见病或病症的药物可能是一种有用的方法。例如，贝叶斯方法可以将成人人群中药物研究的信息应用于理解同一药物在儿童中的效果。虽然FDA没有专门针对在药物试验中使用贝叶斯方法的指南，但它在适应性试验设计指南中涵盖了这一主题，并将其作为复杂创新试验设计配对会议计划的重点(FDA, 2023r)。此外，它正在记录CBER和CDER中使用贝叶斯方法的实例，目标是在2025财年结束前发布关于在药物试验中应用这些方法的草案指南(Ionan et al., 2023)。EMA在小人群临床试验指南中简要涉及贝叶斯方法(EMA, 2006)，并在2022年关于复杂临床试验的问答中更全面地涉及(EMA, 2022a)。

外部数据源可以帮助补充罕见病药物开发的RCT数据，并加强监管决策的证据基础。FDA已发布多项指南，如关于设计和进行外部对照试验的草案指南(FDA, 2023d)，以及关于利用自然史研究(FDA, 2019c)和患者注册表(FDA, 2023p)的草案指南。EMA已发布关于对照组选择(ICH, 2001)（包括外部对照组）和基于注册表的研究(EMA, 2021a)的指南。此外，EMA概述了真实世界证据在监管决策中的作用(Flynn et al., 2022)。

FDA和EMA合作努力

尽管存在一些关键差异，FDA和EMA在罕见病药物的评估和批准方面有着相似的方法。鉴于这种重叠，两个机构之间存在许多现有机制进行密切合作，以及未来加强合作的机会。自2003年签署保密协议以来，该协议允许机构共享非公开信息，包括商业机密信息，FDA和EMA已创建多个正式机制以促进沟通和合作。这些合作涵盖广泛的主题和活动，包括科学建议、孤儿认定、上市许可、上市后要求、检查、药物警戒、指南文件和其他主题(EMA, 2024c)（见图5-7）。

FDA和EMA之间合作的主要正式机制之一是所谓的"集群"—EMA和FDA工作人员定期举行的虚拟会议，专注于特定主题和治疗领域，这些领域将受益于"加强信息交流和合作"(EMA, 2024a)。集群内交换的文件可能包括草案指南/指南；评估报告；审查备忘录；和会议纪要。机构通常设定集群会议讨论的议程。然而，赞助商也可以选择要求讨论药物计划或主题。集群内讨论的主题范围从新兴科学和伦理问题到产品开发中的挑战再到上市许可申请审查中的问题。

平行科学建议(PSA)计划成立于2005年，是一个自愿机制，FDA和EMA可以同时向赞助商提供科学建议，用于新药、生物制品、疫苗或先进疗法的开发(EMA和FDA, 2021)。PSA计划的目标是：(1) 在产品生命周期早期增加对话，(2) 加深对监管决策的理解，(3) 优化产品开发，以及(4) 避免不必要的或重复的测试(Thor et al., 2023)。该计划不保证EMA和FDA的一致性，但可以为赞助商提供多项潜在益处，包括机构在开发方法上的一致、更好地理解每个机构的关切和要求，以及赞助商和机构提问和回答问题的机会(Thor et al., 2023)。

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