一项发表在《神经药理学》期刊上的新研究表明，慢性酒精消费对大脑的影响取决于阿尔茨海默病具体的基础特征。研究结果显示，酒精以一种相反的方式改变负责决策的关键脑回路，具体取决于大脑是受β淀粉样蛋白斑块还是tau蛋白缠结的负担。这提供了证据表明，酒精使用与认知衰退之间的关系高度复杂，且依赖于个体独特的生物学状态。
阿尔茨海默病是一种进行性大脑疾病，传统上以两种不同蛋白质的积累为特征。β-淀粉样蛋白在大脑细胞外形成粘性斑块，而tau蛋白则在细胞内形成缠结结构。这些生物学变化破坏了脑细胞间的通信，常导致记忆丧失和认知衰退。除了这些生物标志物，生活方式因素也在疾病进展中发挥作用。
酒精消费是痴呆症的一个既定风险因素，已知它会改变涉及行为灵活性和决策的大脑通路。行为灵活性是指在环境情况变化时调整习惯和行动的能力。一个被称为皮质-纹状体回路的特定神经通路主要负责这种认知能力。
皮质-纹状体回路连接前额叶皮层与一个称为背内侧纹状体的区域。前额叶皮层处理复杂的思维和规划，纹状体管理行动和奖励处理。这一通路在成瘾和阿尔茨海默病的早期阶段常常受损。博士后研究员黄宇飞和德克萨斯A&M大学由王军领导的一支科学家团队希望研究慢性酒精使用如何与阿尔茨海默病相关的特定生物变化相互作用。
研究人员旨在了解当存在β-淀粉样蛋白与当tau蛋白缠结是主要问题时，酒精对皮质-纹状体回路的修改是否不同。他们使用了两种不同的基因小鼠模型来代表阿尔茨海默病的不同方面。第一种模型具有一种基因修饰，导致大脑中β-淀粉样蛋白斑块快速积累。第二种模型经过基因工程改造，随时间发展出tau蛋白缠结。
采用间歇性饮酒程序，研究人员为小鼠提供了水和20%酒精溶液之间的选择。β-淀粉样蛋白小鼠从两个月大开始暴露于这种酒精程序，持续16周。在另一项实验中，tau小鼠从六个月大开始酒精程序，持续六个月。这一时间线与该特定基因模型中tau蛋白发展的自然进程相匹配。
饮酒期结束后，科学家使用膜片钳电生理技术检查脑组织。该技术涉及将微小的玻璃吸管附着到单个脑细胞上以记录其电信号。研究人员还使用了光遗传学，这是一种利用光激活特定基因修饰神经末梢的方法。为此，他们在数周前向前额叶皮层注射了一种专门病毒，从而能够使用彩色光只刺激前额叶皮层与纹状体之间的特定连接。
在β-淀粉样蛋白小鼠中，慢性酒精暴露增加了皮层中β-淀粉样蛋白斑块的整体负担。酒精还增加了内侧前额叶皮层内的局部电活动。研究人员从7只小鼠的35个前额叶皮层神经元记录到，与只喝水的小鼠相比，兴奋性信号升高。
然而，从前额叶皮层到纹状体的长距离信号显示出不同的模式。当研究人员使用光刺激测量这一连接时，他们观察到在饮酒的β-淀粉样蛋白小鼠中通信强度显著下降。酒精暴露在存在β-淀粉样蛋白斑块的情况下，实质上抑制了该决策回路的主要输出。
基于tau的小鼠模型对相同酒精暴露显示出非常不同的反应。在这些小鼠中，酒精消费显著提高了修饰过的、有害的tau蛋白水平。但内侧前额叶皮层的局部电活动与只喝水的tau小鼠相比保持相对不变。
在检查与纹状体的长距离连接时，科学家发现酒精实际上增加了通信信号的强度。他们从7只tau小鼠的21个纹状体神经元记录到，对光刺激的反应增强。这是一个意想不到的结果，因为tau蛋白本身通常倾向于削弱大脑连接。
研究团队还观察了大脑的免疫细胞，即小胶质细胞。这些细胞通常通过清除碎片和支持神经元健康来保护大脑。在β-淀粉样蛋白小鼠中，酒精暴露导致显著更多的小胶质细胞聚集在淀粉样蛋白斑块周围。tau小鼠在酒精消费后没有显示出这种增加的免疫细胞聚集，表明与淀粉样蛋白积累相关的特定免疫反应。
为了测试这些免疫细胞如何直接影响大脑信号，研究人员使用没有阿尔茨海默病特征的野生型小鼠进行了额外实验。他们给三只小鼠注射了一种名为PLX5622的药物七天，以消除大部分小胶质细胞。对照组三只小鼠接受简单的盐水注射。来自总共六只小鼠的26个前额叶皮层神经元的记录显示，移除免疫细胞增加了电信号的强度。这表明免疫细胞在调节大脑活动水平中起直接作用，这可能有助于解释在酒精暴露的β-淀粉样蛋白小鼠中观察到的回路变化。
解读这些发现时需要牢记一些局限性。该研究依赖于动物模型，无法完美复制人类认知衰退的复杂进展。人类通常同时经历淀粉样蛋白和tau病理的组合，而非孤立出现。未来的研究需要探索酒精如何与同时含有粘性斑块和tau缠结的大脑状态相互作用。
两种小鼠模型的遗传背景也略有不同，这可能会自然影响酒精改变这些大脑通路的程度。人类环境暴露也远比实验室中受控的饮酒程序复杂。压力、饮食和睡眠模式等生活方式因素可能与生物标志物相互作用，共同塑造整体大脑健康。
研究人员测量了脑切片中的电活动，但并未直接测试小鼠的记忆或行为缺陷。这些特定脑回路变化如何转化为现实世界中的混乱或决策问题仍未知。未来的研究预计将纳入行为测试，以查看酒精诱导的脑信号变化是否直接导致动物中可测量的学习障碍。
该研究题为“慢性酒精暴露在基于Aβ和tau的阿尔茨海默病小鼠模型中产生病理依赖的皮质-纹状体回路重塑”，作者为Yufei Huang, Xueyi Xie, Zhenbo Huang, Himanshu Gangal, Ruifeng Chen, Xuehua Wang, Jianrong Li, 和 Jun Wang。
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