一项发表在《神经药理学》期刊上的新研究表明，慢性酒精摄入对大脑的影响取决于阿尔茨海默病特定的潜在病理特征。研究结果显示，根据大脑是受淀粉样斑块还是tau蛋白缠结的困扰，酒精会以相反的方式改变一个负责决策的关键脑回路。这证明了酒精使用与认知衰退之间的关系高度复杂，且依赖于个体独特的生物学状态。
阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，传统上以两种不同蛋白质的积聚为特征。β-淀粉样蛋白在大脑细胞外形成黏性斑块，而tau蛋白则在细胞内形成缠结结构。这些生物学变化破坏了脑细胞之间的通信方式，常导致记忆丧失和认知衰退。除了这些生物标志物，生活方式因素也影响着疾病的进展。
酒精摄入是公认的痴呆症风险因素，已知它会改变涉及行为灵活性和决策的大脑通路。行为灵活性是指当环境情况发生变化时调整习惯和行动的能力。一个被称为皮质纹状体回路的特定神经通路在很大程度上负责这种认知能力。
皮质纹状体回路连接着前额叶皮层和被称为背内侧纹状体的区域。前额叶皮层处理复杂的思维和规划，而纹状体则管理行动和奖赏处理。在成瘾和阿尔茨海默病的早期，这一通路通常会受损。博士后研究员黄宇飞和德克萨斯农工大学由王军领导的科学家团队希望研究慢性酒精使用如何与阿尔茨海默病相关的特定生物学变化相互作用。
研究人员旨在了解，当主要问题是β-淀粉样蛋白存在时，与tau蛋白缠结是主要问题时相比，酒精对皮质纹状体回路的修饰作用是否不同。他们使用了两种不同的转基因小鼠模型来代表阿尔茨海默病的不同方面。第一个模型具有一种基因修饰，导致β-淀粉样蛋白斑块在大脑中快速积聚。第二个模型通过基因工程改造，会随着时间的推移形成tau蛋白缠结。
研究人员使用间歇性饮酒程序，让小鼠在清水和20%的酒精溶液之间进行选择。从两个月大开始，淀粉样蛋白模型小鼠暴露于这种酒精程序16周。在另一项实验中，tau蛋白模型小鼠从六个月大开始执行酒精程序，并持续六个月。这个时间线与该特定基因模型中tau蛋白开发的自然进程相匹配。
饮酒期结束后，科学家使用膜片钳电生理学技术检查了脑组织。该技术涉及将微小的玻璃吸管连接到单个脑细胞上，以记录其电信号。研究人员还使用了光遗传学，一种利用光激活特定、经过基因改造的神经末梢的方法。为此，他们提前数周向前额叶皮层注射了一种特殊病毒，这使得他们能够使用彩色光仅刺激前额叶皮层与纹状体之间的特定连接。
在淀粉样蛋白模型小鼠中，慢性酒精暴露增加了大脑皮层中淀粉样斑块的整体负荷。酒精还增加了内侧前额叶皮层内的局部电活动。研究人员记录了七只小鼠的35个前额叶皮层神经元，发现与仅饮用清水的小鼠相比，兴奋性信号有所升高。
然而，从前额叶皮层传输到纹状体的长程信号则显示出不同的模式。当研究人员使用基于光的刺激来测量这种连接时，他们观察到饮酒的淀粉样蛋白小鼠的通信强度显著下降。在存在淀粉样斑块的情况下，酒精暴露基本上抑制了这个决策回路的主要输出。
基于tau蛋白的小鼠模型对相同的酒精暴露显示出非常不同的反应。在这些小鼠中，酒精摄入显著升高了经修饰的、有破坏性的tau蛋白水平。然而，与仅饮用清水的tau蛋白小鼠相比，内侧前额叶皮层的局部电活动保持相对不变。
在检查与纹状体的长程连接时，科学家发现酒精实际上增强了通信信号的强度。他们记录了七只tau蛋白小鼠的21个纹状体神经元，并观察到对光刺激的反应增强。这是一个出乎意料的结果，因为tau蛋白本身通常倾向于削弱大脑连接。
研究团队还研究了大脑的免疫细胞，即小胶质细胞。这些细胞通常通过清除碎片和支持神经元健康来保护大脑。在淀粉样蛋白模型小鼠中，酒精暴露导致显著更多的小胶质细胞在淀粉样斑块周围聚集。tau蛋白模型小鼠在酒精摄入后并未显示出这种免疫细胞聚集的增加，这表明了一种与淀粉样蛋白积聚相关的特定免疫反应。
为了直接测试这些免疫细胞如何影响大脑信号，研究人员使用不具有阿尔茨海默病特征的野生型小鼠进行了额外的实验。他们给三只小鼠注射了一种名为PLX5622的药物，持续七天，以消除它们大部分的小胶质细胞。一个由三只小鼠组成的对照组接受了简单的生理盐水注射。对总共六只小鼠的26个前额叶皮层神经元的记录显示，移除免疫细胞增强了电信号的强度。这表明免疫细胞在调节大脑活动水平中起着直接作用，这可能有助于解释在酒精暴露的淀粉样蛋白小鼠中观察到的回路变化。
在解读这些发现时，需要考虑一些局限性。这项研究依赖于动物模型，而动物模型无法完美复制人类认知衰退的复杂进程。人类通常会同时经历淀粉样蛋白和tau蛋白两种病理变化，而不是孤立出现。未来的研究需要探索酒精如何与同时含有黏性斑块和tau蛋白缠结的大脑状态相互作用。
这两种小鼠模型的遗传背景也略有不同，这可能会自然地影响酒精改变这些大脑通路的程度。人类的环境暴露也比实验室中受控的饮酒计划复杂得多。生活方式因素，如压力、饮食和睡眠模式，可能与生物标志物相互作用，共同塑造整体大脑健康。
研究人员测量了脑切片中的电活动，但并未直接测试小鼠的记忆力或行为缺陷。目前尚不清楚这些特定大脑回路的变化究竟如何转化为现实中的意识混乱或决策问题。未来的研究预计将纳入行为测试，以观察酒精诱导的大脑信号改变是否直接导致动物出现可测量的学习障碍。
该研究题为“慢性酒精暴露在基于β-淀粉样蛋白和tau蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型中产生病理依赖性的皮质纹状体回路重塑”，作者为Yufei Huang、Xueyi Xie、Zhenbo Huang、Himanshu Gangal、Ruifeng Chen、Xuehua Wang、Jianrong Li和Jun Wang。
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