发表在《神经药理学》期刊上的一项新研究表明，慢性酒精摄入对大脑的影响取决于阿尔茨海默病具体的潜在病理特征。研究结果显示，酒精会根据大脑是受到淀粉样斑块还是tau蛋白缠结的影响，以相反的方式改变负责决策的关键大脑回路。这提供了证据，表明酒精使用与认知衰退之间的关系高度复杂，且取决于个体独特的生物学状态。
阿尔茨海默病是一种进行性的大脑疾病，传统上其特征是两种不同蛋白质的积累。β-淀粉样蛋白在脑细胞外形成黏性斑块，而tau蛋白则在细胞内形成缠结结构。这些生物学变化会扰乱脑细胞之间的通信，常导致记忆丧失和认知衰退。除了这些生物学标志物外，生活方式因素也影响着疾病的进展。
酒精消费是痴呆症的一个既定风险因素，已知它会改变涉及行为灵活性和决策的大脑通路。行为灵活性是指在环境情况变化时调整习惯和行动的能力。被称为皮质纹状体回路的特定神经通路主要负责这种认知能力。
皮质纹状体回路连接着前额叶皮层和称为背内侧纹状体的区域。前额叶皮层处理复杂思维和计划，而纹状体管理行动和奖励处理。在成瘾和阿尔茨海默病早期，这一通路常常受损。博士后研究员黄宇飞和由德克萨斯农工大学王军领导的科学家团队希望研究慢性酒精摄入如何与阿尔茨海默病相关的特定生物学变化相互作用。
研究人员旨在了解当存在β-淀粉样蛋白与当tau蛋白缠结是主要问题时，酒精对皮质纹状体回路的修饰是否不同。他们使用了两种不同的基因小鼠模型来代表阿尔茨海默病的不同方面。第一个模型具有导致大脑中淀粉样斑块快速积累的基因修饰。第二个模型经过基因工程改造，会随时间发展出tau蛋白缠结。
研究人员采用间歇性饮酒程序，让小鼠在水和20%酒精溶液之间进行选择。淀粉样蛋白小鼠从两个月大开始接触这种酒精程序，持续16周。在另一个实验中，tau小鼠从六个月大开始酒精程序，并持续了六个月。这个时间表与该特定基因模型中tau蛋白发展的自然进程相匹配。
饮酒期结束后，科学家们使用膜片钳电生理学技术检查了脑组织。这项技术包括将微小的玻璃吸管连接到单个脑细胞上以记录其电信号。研究人员还使用了光遗传学，这是一种利用光激活特定、基因改造的神经末梢的方法。为了实现这一点，他们提前几周将一种特殊病毒注射到前额叶皮层，这使他们能够仅用彩色光刺激前额叶皮层和纹状体之间的特定连接。
在淀粉样蛋白小鼠中，慢性酒精摄入增加了皮层中淀粉样斑块的整体负担。酒精还增加了内侧前额叶皮层内的局部电活动。研究人员记录了七只小鼠的35个前额叶皮层神经元，发现与只喝水的小鼠相比，兴奋性信号有所升高。
然而，从前额叶皮层传递到纹状体的长程信号显示出不同的模式。当研究人员使用基于光的刺激来测量这种连接时，他们观察到喝酒的淀粉样蛋白小鼠中通信强度显著下降。在存在淀粉样斑块的情况下，酒精暴露基本上抑制了这一决策回路的主要输出。
基于tau蛋白的小鼠模型对相同的酒精暴露表现出非常不同的反应。在这些小鼠中，酒精消耗显著提高了修饰过的、具有损害性的tau蛋白水平。但与只喝水的tau小鼠相比，内侧前额叶皮层内的局部电活动相对保持不变。
在检查到纹状体的长程连接时，科学家发现酒精实际上增强了通信信号的强度。他们记录了七只tau小鼠的21个纹状体神经元，并观察到对光刺激的反应增强。这是一个意想不到的结果，因为tau蛋白本身通常倾向于削弱大脑连接。
研究团队还观察了大脑的免疫细胞，即小胶质细胞。这些细胞通常通过清除碎片和支持神经元健康来保护大脑。在淀粉样蛋白小鼠中，酒精暴露导致显著更多的小胶质细胞直接聚集在淀粉样斑块周围。tau小鼠在酒精消耗后没有显示出这种增加的免疫细胞聚集，这表明存在一种与淀粉样蛋白积累相关的特定免疫反应。
为了测试这些免疫细胞如何直接影响大脑信号，研究人员使用没有阿尔茨海默病特征的小鼠进行了额外实验。他们给三只小鼠注射了一种名为PLX5622的药物，持续七天，以消除它们大部分的小胶质细胞。对照组的另外三只小鼠接受了简单的盐水注射。对六只小鼠共26个前额叶皮层神经元的记录显示，移除免疫细胞增强了电信号的强度。这表明免疫细胞在调节大脑活动水平方面起着直接作用，这可能有助于解释在接触酒精的淀粉样蛋白小鼠中观察到的回路变化。
在解释这些发现时，需牢记一些局限性。该研究依赖动物模型，无法完美复制人类认知衰退的复杂进程。人类通常同时经历淀粉样蛋白和tau蛋白病理的组合，而非孤立存在。未来的研究需要探索酒精如何与同时含有淀粉样斑块和tau蛋白缠结的大脑状态相互作用。
两种小鼠模型的基因背景也略有不同，这可能会自然影响酒精改变这些大脑通路的程度。人类环境暴露也比实验室中受控的饮酒计划复杂得多。生活方式因素，如压力、饮食和睡眠模式，很可能与生物学标志物相互作用，共同塑造整体大脑健康。
研究人员测量了脑片中的电活动，但没有直接测试小鼠的记忆或行为缺陷。这些特定的大脑回路变化如何转化为现实世界中的混乱或决策问题，目前尚不清楚。预计未来的研究将纳入行为测试，以观察酒精引起的大脑信号变化是否直接导致动物可测量的学习障碍。
这项研究题为“慢性酒精暴露在基于Aβ和tau的阿尔茨海默病小鼠模型中产生依赖病理的皮质纹状体回路重塑”，作者为Yufei Huang, Xueyi Xie, Zhenbo Huang, Himanshu Gangal, Ruifeng Chen, Xuehua Wang, Jianrong Li, and Jun Wang。
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