摘要
背景
越来越多的证据表明脉络丛(CP)在衰老、认知以及双相情感障碍(BD)的发病机制中起着重要作用。然而，脉络丛与老年双相情感障碍(OABD)患者认知功能障碍之间的关系尚未得到研究。
方法
本研究纳入了来自英国生物银行的132名OABD患者和130名健康对照者(HCs)。我们考察了两组间脉络丛体积(CPV)、灰质体积(GMV)、白质体积(WMV)、脑脊液体积(CSV)和总脑体积(TBV)的差异。通过相关分析探索了所有体积测量指标与综合认知功能评分之间的关系。使用k-means聚类算法，我们进一步识别了不同的认知表型并研究了相关的体积变化。
结果
与健康对照组相比，OABD患者表现出显著增大的双侧CPV和CSV，以及减少的GMV和TBV。对于OABD患者，综合认知功能评分与右侧CPV和CSV呈负相关，与GMV和TBV呈正相关。值得注意的是，双侧CPV增大与推理能力受损特别相关。尽管CPV与认知功能之间的线性关联在错误发现率校正后未达到显著性，但亚组分析进一步发现，认知表现较差的OABD患者比认知功能相对保留的患者表现出更大的双侧CPV增大。
结论
CP异常在OABD中较为突出，较大的CPV与更严重的认知功能障碍相关，这表明CP可能成为缓解认知功能障碍和延缓BD疾病进展的潜在治疗靶点。此外，OABD的认知表现与GMV、CSV和TBV相关，进一步强调了结构性脑异常在认知功能障碍中的作用。
引言
老年双相情感障碍(OABD)，定义为50岁以上患有双相情感障碍(BD)的患者，约占BD人群的25%。随着预期寿命的增加，OABD个体的绝对数量预计会增长。与年轻和中年BD患者相比，OABD代表了一种更为复杂的表型，其特征是认知缺陷风险增加、重度抑郁、躯体合并症、心理社会功能受损以及过早死亡，而轻躁狂或躁狂症状则不那么明显。此外，随着年龄增长，BD患者经历发作间期逐渐缩短和情绪发作复发频率增加。由于较高的躯体合并症负担、对治疗不良反应的敏感性增加以及复杂的心理社会情况，OABD的管理比年轻患者更具挑战性。尽管面临这些挑战，专门针对OABD的循证指南仍然有限。这凸显了需要将这一亚组作为一个独特的人群进行有针对性的研究和临床关注。
认知功能障碍是OABD中的一个重要问题，随着年龄增长而恶化，涵盖多个领域，包括处理速度、视觉记忆和推理。这些缺陷可能是BD相关病理机制相互作用的结果，如谷氨酸能和多巴胺能通路的紊乱、炎症增加和氧化应激。此外，躯体合并症、长期药物治疗、疾病持续时间延长以及心理社会功能降低等因素可能会加剧这些损伤并加速OABD的神经进展。生命中累积的认知缺陷可能增加OABD患者患痴呆和死亡的风险。此外，与成年人BD的研究结果一致，最近一项研究报告了OABD中的认知异质性。该研究发现，人口统计学特征和特定疾病因素，如年龄、发病年龄和心理社会功能，与认知功能障碍相关。了解OABD中认知功能障碍的潜在因素对于改善整个生命过程中BD的临床管理至关重要。
位于大脑脑室系统内的脉络丛(CP)，是一个由高度血管化的间质和通过紧密连接连接的上皮细胞组成的多功能结构。其主要功能包括产生脑脊液(CSF)、分泌血清素和生长因子等内分泌因子，以及维持血-CSF屏障的完整性，以支持最佳的神经元微环境。先前的研究报告称CP异常可能作为BD的潜在病理特征。历史发现报告了双相躁狂患者的CP上皮过度分泌及其血管和结缔组织的退化。结构磁共振成像(MRI)研究发现成人BD患者的脉络丛体积(CPV)增大，这表明其可作为评估疾病对大脑炎症影响的潜在生物标志物。此外，CP异常可能与阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶变性谱系等多种脑部疾病的认知功能障碍相关。这些关联可能源于CP体积和通透性的变化，导致炎症和蛋白质稳态的破坏。在BD急性发作期间，CSF中异常的Aβ42蛋白清除表明其可能与脑淀粉样变相关。一项涉及包括BD在内的精神病谱系个体的研究发现，CPV增大与较差的认知表现和升高的IL-6水平相关，进一步突显了其在炎症和认知功能障碍中的作用。先前的系统性综述揭示，OABD中前额叶和颞叶区域厚度或体积减少以及广泛的白质完整性降低与认知功能受损相关。然而，CPV与OABD中认知表现之间的关系仍未得到充分理解。
本研究旨在评估OABD中的CPV并探索其与认知功能的关联。首先，我们检查了OABD患者与健康对照组(HCs)之间双侧CPV的差异。其次，我们探索了CPV与个体认知表现之间的关联。第三，考虑到OABD中神经认知的异质性，我们进行了数据驱动的聚类分析，以研究不同认知亚组中CP体积异常的模式。基于现有证据，我们假设与HCs相比，OABD患者的CPV增加，并且与认知表现呈负相关。
方法
参与者
数据由英国生物银行(UKB)提供，这是一个基于大型人群队列的生物库，约有来自英国的50万名参与者。OABD定义为年龄≥50岁的BD患者，通过基于DSM-IV轴I障碍结构化临床访谈的症状触摸屏问卷识别，该问卷由训练有素的护士进行。我们纳入了具有可用的基本人口统计学数据(年龄和性别)、神经影像测量和扫描地点信息的OABD参与者。如果OABD患者有自述或临床诊断的痴呆、帕金森病或任何其他慢性神经退行性疾病(如运动神经元疾病)、脑癌、脑出血、脑脓肿、动脉瘤、脑瘫、脑炎、头部损伤、神经系统感染、创伤性脑损伤或中风的病史，则将其排除。由于地点4的代表性不足(n = 1例OABD病例)，为保持队列平衡，排除了该个体，后续分析仅限于剩余三个地点的数据。健康对照组在OABD患者相同的纳入标准下被纳入，但排除了有精神/行为障碍或使用抗抑郁药的人。我们通过确保其年龄、性别、地点、教育(有大学或学院学位，或没有)、吸烟状况(以前吸烟者或当前吸烟者，或不是)、饮酒(以前饮酒者或当前饮酒者，或不是)和体重指数相匹配，选择了130名健康对照者。所有参与者均提供了书面知情同意，西北多中心伦理委员会授予了伦理批准。
MRI数据采集与处理
我们使用了英国生物银行脑成像团队提供的全局和区域脑部影像衍生表型。MRI采集、预处理和脑体积影像分析均由UKB使用标准协议进行。简而言之，使用西门子Skyra 3T扫描仪通过MPRAGE序列采集高分辨率T1加权图像数据，参数如下：TR = 2000 ms；TE = 2.01 ms；208个矢状切片；翻转角度8°；视野 = 256 mm；矩阵 = 256 × 256；切片厚度 = 1.0 mm(体素大小1 × 1 × 1 mm)；总扫描时间 = 4分54秒。基于T1结构影像，我们检查了灰质体积(GMV)、白质体积(WMV)、CSF体积(CSV)和双侧CPV(UKB字段26567、26598、25006、25008和25004)，以及总脑体积(TBV)，TBV定义为GMV、WMV和CSV的组合，也用于辅助分析。同时，我们提取了估计的总颅内体积(ICV)(UKB字段26521)作为协变量。英国生物银行排除了有严重和明显归一化问题的扫描。此外，任何超出均值±4个标准差范围的体积数据被视为异常值，并从后续分析中排除。
认知功能评估
鉴于英国生物银行中其他认知测量数据的不足，我们分析了三个记录良好的领域：处理速度(反应时间，UKB字段20023)、推理(流体智力，UKB字段20016)和视觉记忆(配对匹配，UKB字段399)，所有评估均通过标准化触摸屏测试进行。这些评估的详细信息如下：
推理(流体智力)：这是一项包含13个问题和两分钟时间限制的推理和解决问题的测试，我们使用正确答案的总数作为结果测量。
处理速度(反应时间)：这是一项简单的处理速度测试。参与者玩了12轮"Snap"游戏，必须在显示匹配卡片时尽快点击按钮。我们使用正确反应的平均反应时间作为结果测量。
视觉记忆(配对匹配)：这是一项情节记忆测试。参与者被展示6对卡片3秒，然后要求识别匹配的对。我们使用完成测试的参与者的总错误数作为结果测量。
处理速度是一个连续测量，较低的值表示更好的表现，而推理和视觉记忆被测量为计数变量。推理中的较高值表示更好的表现，而视觉记忆中的较高值表示较差的表现。任何认知功能评分与均值相差超过4个标准差的均被排除。由于反应时间评分的显著正偏态，我们对该变量应用了自然对数转换("LN")。对于配对匹配评分，由于其显著偏斜且零膨胀，我们使用了LN + 1转换。
主成分分析(PCA)是一种用于降维的数学技术，它识别数据集中最大方差的方向，称为主成分，同时保留数据的大部分变异性。在本研究中，使用R包实现的PCA用于减少三个认知评估测试评分的维度，生成一个代表每个参与者整体认知表现的单一汇总评分。第一个主成分解释了总方差的46.44%，被选为认知表现的汇总评分。该评分的较高值与认知评估中的更好表现相关。
k-means算法应用于根据平方欧几里得距离将OABD受试者分配到具有相似认知功能模式的嵌套子组中，以识别聚类(即亚组)。聚类过程重复了1,000次，使用新的初始聚类质心以确保稳定性。使用肘部方法确定最佳聚类数量，该方法识别不同聚类数量的平方误差和(SSE)图中的"肘部"。聚类性能通过轮廓系数和Caliński-Harabasz指数进一步评估，较高值表示更好的聚类质量。所有上述方法表明，两个是最佳聚类数量。
统计分析
为了最小化成像数据中的多中心变异性，我们应用ComBat调和来校正地点效应。ComBat模型基于多元线性混合效应回归，其中使用经验贝叶斯来改进模型参数的估计。然后，使用一般线性模型分析两组之间的脑体积差异，将年龄、性别和ICV作为协变量。为了探索OABD中脑体积与认知功能之间的关系，进行了偏相关分析和基于认知评分的亚组分析。随后，我们调查了脑体积是否与OABD中的认知功能显著相关。我们还提供了认知评估之间的互相关，以及CPV与每个认知领域的单独分析，将年龄、性别和ICV作为协变量。我们进一步检查了年龄/性别与诊断组(OABD vs. HCs)之间可能的交互作用。此外，对于在亚组和健康对照组之间显示显著差异的脑指标，我们进一步检查了它们与每个亚组内认知功能的相关性。经错误发现率(FDR)校正后，双尾P < 0.05被视为具有统计学显著性。所有上述分析均在R包(v4.3.3)中进行。
结果
人口统计学和临床特征
本研究共纳入132名OABD患者和130名健康对照者。他们在年龄、性别、地点、教育、吸烟状况、饮酒和BMI方面没有显著差异。82名(62.60%)OABD患者正在服用抗抑郁药。OABD组的整体认知表现显著低于健康对照组(-0.20 ± 1.26 vs. 0.17 ± 1.08；p = 0.02)。具体而言，OABD患者的处理速度和配对匹配错误数显著高于对照组，而在推理能力方面未观察到显著差异。此外，认知表现经过FDR校正后显示出显著的互相关。
通过K-means方法，OABD队列被分为两个亚组，分别包含61人和53人。亚组1的整体认知表现显著优于亚组2(0.74 ± 0.92 vs. -0.85 ± 0.85)。具体而言，亚组2在处理速度和推理方面表现比亚组1差。尽管在配对匹配错误数方面未观察到显著差异，但亚组2显示出错误率高于亚组1的趋势。两个亚组在年龄或性别方面未发现显著差异。
脑体积组间比较
与健康对照组相比，OABD患者表现出显著增大的双侧CPV和CSV，以及GMV和TBV的减少。
双侧CPV、CSV和GMV在两个OABD亚组和健康对照组之间存在显著差异。事后分析显示，与亚组1相比，亚组2的双侧CPV显著增大，GMV显著降低。同样，与健康对照组相比，亚组2表现出显著增大的双侧CPV和CSV，以及较低的GMV。相比之下，亚组1和健康对照组在这些体积方面未观察到显著差异。
认知功能与脑体积的相关性
偏相关分析显示OABD患者中认知功能与脑体积测量指标之间存在显著关联：与CSV呈负相关(r=-0.22, p =0.03)，与GMV(r=0.32, p=0.002)和TBV(r=0.21, p = 0.03)呈正相关。此外，右侧CPV(r=-0.19, puncorrected=0.04)与认知功能呈负相关，尽管这些关联在FDR校正后不再显著。值得注意的是，这些关联在健康对照组中不存在。此外，我们观察到双侧CPV与推理表现之间存在关联(左侧CPV: r=-0.203, puncorrected= 0.03；右侧CPV: r=-0.193, puncorrected = 0.04)，尽管这些关联在FDR校正后不再显著。在亚组和健康对照组之间差异改变的脑指标(双侧CPV、CSV、GMV)中，只有GMV(r=0.303, p=0.03)在亚组1中与认知功能表现出显著相关性。
OABD中的年龄和性别效应
在年龄/性别×组交互作用方面没有发现显著差异。
讨论
据我们所知，这是关于OABD中CP及其与认知功能相关性的首次研究。主要发现表明，与健康对照组相比，OABD患者表现出显著增大的双侧CPV和CSV，以及GMV和TBV的减少。在OABD组内，认知表现与右侧CPV和CSV呈负相关，但与GMV和TBV呈正相关—这些关系在健康对照组中不存在—尽管与右侧CPV的关系在FDR校正后不再显著。此外，认知功能较差的亚组2与认知功能相对保留的亚组1相比，表现出增加的双侧CPV和降低的GMV。这些结果突显了脑体积异常，特别是涉及CP的异常，在OABD认知功能障碍神经生物学机制中的潜在重要性。这些发现表明CP可能成为改善BD认知功能障碍和延缓疾病进展的潜在治疗靶点。
我们的研究发现OABD患者相对于健康对照组的双侧CP增大，表明CP增大可能是OABD的特征性神经病理特征之一。CPV增大已在各种神经精神疾病中报道，包括重度抑郁障碍、多发性硬化、阿尔茨海默病等。对于BD，先前的研究已报道CPV增大，这可能与循环炎症细胞因子相关。首先，CP在中枢神经系统(CNS)内的免疫调节中起着关键作用，被认为是神经炎症的代理，作为外周免疫系统和CNS之间的界面。CP增大可能促进白细胞进入CNS，并且炎症水平的增加反过来影响CP的结构和功能。这一过程导致慢性促炎环境，这已被广泛报道与BD的病理生理学相关。此外，CPV增大也可能损害其分泌和交换功能。研究已证实CP内存在几种强效营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)，在OABD中已被观察到减少。这可能导致脑萎缩和进行性认知变化。另一项关于精神病先证者(包括BD)及其一级亲属的研究发现，一级亲属在先证者和对照组之间表现出显著的中间双侧CP增大。结合我们的研究，我们推测CP异常可能是BD整个病程中甚至跨越精神病谱系的共享病理表型，这需要更多纵向和大样本研究来验证。此外，动物和人类研究已证明锂影响CP功能，支持其作为神经发育和精神障碍的潜在治疗策略。
我们的研究发现认知功能与右侧CPV之间存在线性相关，特别是推理，尽管这些关联未通过FDR校正。值得注意的是，这种线性相关在健康对照组中不存在，表明其对OABD可能具有特异性。有趣的是，左侧CPV与认知表现之间未观察到线性关系。然而，亚组分析显示，认知功能较差的患者(亚组2)与认知功能相对保留的患者(亚组1)相比，表现出增加的双侧CPV。这种侧化模式可能反映了已知的解剖不对称性，并表明OABD中左侧CPV与认知功能之间可能存在非线性关系。因此，我们的发现表明CPV与认知功能之间可能存在关系，这可能是由异常CP结构和功能导致的炎症、氧化应激和神经营养活动引起的。最近的研究同样发现CP增大与BD患者的认知功能障碍相关，而在健康对照组中未观察到这种关联。这些发现进一步支持重塑CP内代谢和免疫稳态可能是恢复CP检查点特性和促进脑保护的一个有希望的途径。此外，在亚组1中观察到认知与GMV之间存在显著正相关，但在亚组2中不存在，这表明OABD中存在认知异质性，需要进一步研究。此外，与对照组相比，OABD表现出较差的整体认知表现，主要由处理速度和视觉记忆缺陷驱动。尽管流体智力在OABD和对照组之间没有显著差异，但在OABD亚组内观察到显著的变异性，突显了OABD患者认知能力的显著异质性。这种异质性可能源于OABD的多样化临床表现，包括具有不同认知特征的早发和晚发亚组。然而，我们的数据并未在这些亚组与发病年龄之间建立明确关系，突显了需要进一步研究以更详细地表征这些亚组。
此外，我们观察到OABD中CSV增大与GMV和TBV减少同时发生。观察到的CSV增大强化了CP功能障碍的现有证据，可能归因于CP产生的CSF生产和清除受损。GMV减少已在各年龄组的BD患者中得到广泛记录。这些减少与BD中的抑郁严重程度、疾病持续时间和炎症水平升高相关。值得注意的是，锂治疗因其神经保护和神经营养作用而闻名，已被证明可增加GMV。与这些发现一致，我们的结果显示OABD中GMV与认知表现呈正相关，突显了其在预测认知下降中的潜在作用。然而，虽然GMV是全脑萎缩的有价值指标，但其与认知功能的关联可能主要源于与认知相关的特定脑区(如前额叶皮层)的萎缩。我们没有发现WMV差异或其与认知功能的相关性。虽然这与一些研究一致，但它与更广泛的文献相背离，后者已记录BD中的WMV减少及其与认知功能障碍的联系。在我们的研究中，WMV差异的缺失可能反映了锂的神经保护特性，考虑到我们的队列中有45名OABD患者接受了锂治疗。最后，我们观察到OABD中全脑体积缩小，这与较差的认知表现相关。这种现象可能主要由GMV萎缩驱动。
局限性
首先，横断面设计和适度的样本量限制了我们发现的普遍性以及我们推断CPV与认知功能之间因果关系的能力。此外，UKB数据集中缺乏临床数据，如疾病持续时间或核心症状评分，限制了我们探索它们对OABD中CPV体积和认知功能潜在影响的能力。需要未来具有更大样本的纵向研究来验证这些结果并检查潜在的因果机制。其次，老年患者中合并症的存在和药物的使用使我们难以完全区分它们对研究结果的潜在影响。例如，奥氮平、锂和苯二氮䓬类药物可能对认知具有神经保护作用，尽管锂也与BD中早期视觉信息处理受损相关。此外，锂在BD中表现出对灰质萎缩和白质萎缩的保护作用。最后，本研究中认知评估的范围仅限于处理速度、推理和视觉记忆，可能无法全面捕捉患者的认知功能障碍全谱。
结论
CP异常在OABD中较为突出，较大的CPV与更严重的认知功能障碍相关，这表明CP可能成为缓解认知功能障碍和延缓BD疾病进展的潜在治疗靶点。此外，OABD的认知表现与GMV、CSV和TBV相关，进一步强调了结构性脑异常在认知功能障碍中的作用。
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