关键要点
- 肠道微生物组的组成和多样性与动物模型及人类的睡眠质量及时长密切相关。
- 细菌在生长过程中释放的肽聚糖片段与大脑受体相互作用，触发与睡眠相关的反应。
- 其他微生物代谢物，如丁酸和与褪黑激素合成相关的物质，能直接或间接影响睡眠。
- 深入理解微生物调节睡眠的机制有助于制定通过微生物组改善睡眠的策略。
睡眠是一种稀缺资源——我们渴望它，需要它，但大多数人却无法获得足够的睡眠。
压力、时差、工作、饮食和屏幕时间等因素都会干扰我们获得7-9小时充足睡眠的能力，而这些睡眠是恢复日常生理损伤所必需的。
但故事远不止旅行和手机那么简单。我们获得的睡眠量及其质量，可能与微生物种类的“床虫”有关。
“睡眠是非常个人化的，”科克大学解剖学与神经科学系教授兼系主任约翰·克雷恩博士表示，“有些人睡得少也能应付；有些人则需要更多。这是否与[他们]微生物组的组成有关？”
肠道微生物组在睡眠调节中发挥作用；其组成在一天中会波动。
微生物影响睡眠——反之亦然
睡眠对于巩固记忆、再生组织以及为白天的情绪调节和警觉性储备能量至关重要。睡眠剥夺会破坏这些过程，增加压力，并使人易患心脏、精神和神经系统疾病。
我们可能对睡眠有一定控制，但许多环节——尤其是细胞层面的——我们无法掌控。事实上，其中一些就在我们的肠道中。
动物模型和人类研究表明，肠道菌群的组成与睡眠质量及时长之间存在双向关系。在小鼠中，改变肠道微生物群落（例如通过抗生素治疗）会导致睡眠质量下降、更加碎片化。
事实上，微生物组多样性越高，通常与睡眠效率和总睡眠时间增加相关。更好的睡眠也与具有健康促进代谢功能（如短链脂肪酸的产生）的细菌丰度更高相关，而失眠等状况则与这些微生物的丰度较低相关。失眠是导致这些变化的原因，还是反之亦然，目前尚不清楚——很可能它们相互影响。
与许多为身体提供动力的化学物质和过程一样，微生物组的组成在一天中自然波动。这些变化与宿主的昼夜节律过程相关，而睡眠的改变（如时差）会破坏微生物群的节律，导致重要的健康影响。
“[我们]在压力相关障碍中发现，[以及]在许多心理健康障碍中，它们通常与睡眠紊乱和睡眠及昼夜节律失调有关。因此，我一直很困扰，试图理解这是如何运作的，”克雷恩说。
他的实验室最近在动物模型中显示，与睡眠密切相关的日常压力通路波动（例如皮质醇水平）受微生物组调节。“我们发现大脑中存在对微生物信号敏感的神经回路，”他分享道。现在，研究人员正在寻求确定这些敏感性的潜在机制。
与睡眠-觉醒周期密切相关的激素，如皮质醇，在一天中波动，也与微生物组相关。
微生物如何调节睡眠
对于华盛顿州立大学兽医学院著名睡眠研究人员詹姆斯·克鲁格博士实验室的博士生埃里卡·英格利什来说，微生物如何调节睡眠的答案部分取决于100多年前开始的研究。当时，科学家“积极探究如何从睡眠剥夺的动物身上收集[脑脊液]并注射到正常健康的对照动物体内，它们会入睡或变得非常困倦，”她说。这激发了对导致这种效果的物质的研究。其中一种化合物，被称为因子S，在20世纪70年代被鉴定出来。
但因子S究竟是什么？克鲁格和他的合作者决心找出答案。他们从睡眠剥夺的动物大脑和数升人类尿液（身体中小分子的“收集器”）中纯化并表征了该化合物。结果：因子S是一种胞壁酰肽——细菌在生长和分裂时脱落的肽聚糖成分。值得注意的是，哺乳动物无法产生胞壁酰肽，这意味着其存在和观察到的促睡眠特性源自细菌。
多年研究表明，这些微生物肽从肠道细菌进入循环，并越过血脑屏障，与大脑中的受体结合，触发与睡眠相关的反应。英格利什最近发现，这些肽“在一天中波动。它们在不同大脑区域的水平不同。如果你改变或中断正常的睡眠周期，这些水平会发生变化，而变化因你观察的大脑区域而异，”她解释道。这些发现表明，大脑中存在一个调节系统，指导对细菌产物的反应。
而这种反应与免疫系统有很大关系。胞壁酰肽促进调节性细胞因子（免疫细胞释放的分子）的释放，这些细胞因子已知参与睡眠。这种睡眠-免疫系统联系在感染背景下显而易见（即生病时会感到疲倦），但细胞因子似乎也通过肠-脑轴影响日常睡眠调节。
细胞层面的睡眠
尽管睡眠依赖于大脑的整体活动，英格利什指出一个有趣的观察：如果你在动物模型中断睡眠-觉醒周期中至关重要的大脑区域，然后用胞壁酰肽处理它们，它们仍然会感到困倦。
这些发现挑战了睡眠仅由复杂大脑回路控制的全局过程的观点。它也是一种在细胞层面启动的局部现象。
在高强度使用后，大脑中的小型局部细胞群会“入睡”，这意味着大脑的某些区域可以进入睡眠状态（特征是电活动较慢和类似睡眠的细胞因子分泌模式），而其他区域保持清醒。当这些不同的局部睡眠/清醒周期同步时，就会发生全局睡眠。
“我们有这个睡眠的两过程模型，[并且]我们现在知道存在独立的神经调节系统：1个将睡眠与动物的生态位联系起来（经典的睡眠调节回路），而其他回路对微生物产物敏感并分泌促睡眠细胞因子，”英格利什指出。“微生物实际上为我们提供了一种将到目前为止一直分离的睡眠调节这两个要素连接起来的方法。”
如果睡眠复杂而动态，那么微生物影响睡眠的方式也是如此。除了胞壁酰肽外，肠道微生物每天还会产生和释放大量分子。其中一些，如丁酸和与褪黑激素合成相关的代谢物，能直接或间接影响睡眠。扩展已知参与睡眠的微生物代谢物（及其生产者）的目录，以及负责检测和响应它们的宿主细胞机制，是该领域的主要优先事项。细菌一直是并且将继续是重要焦点，尽管克雷恩强调了扩大视野以包括噬菌体、古菌和其他栖息在我们肠道中的微生物类型的重要性。
肠道中的微生物产生多种在睡眠调节中发挥作用的代谢物。
利用微生物增强睡眠
对许多科学家来说，此类研究的目标是利用这些发现，为基于微生物改善睡眠的策略提供信息。“我希望，我们越能定义和描述涉及微生物-肠道-大脑通路并与睡眠和昼夜节律相关的机制，[就越能]扩大[我们开发]睡眠障碍的新颖治疗和疗法的能力，”英格利什说。
有数据显示，某些益生菌种类（例如乳酸杆菌和双歧杆菌）与改变的微生物代谢谱相关，并能改善睡眠质量。一项研究发现，与安慰剂相比，接受动物双歧杆菌乳亚种8周的成年人睡眠质量更好，这是通过广泛使用的自报告问卷测量的。克雷恩的团队在一项涉及20名大学生的研究中证明，在考试前8周的压力期间服用益生菌双歧杆菌菌株的人报告的睡眠质量比服用安慰剂的人更好，进一步突显了肠道微生物、压力和睡眠之间的交集。
直接影响或间接影响睡眠的益生元和饮食改变是另一个可能的途径。是否有特定食物（例如富含色氨酸的食物）可以在一天中的特定时间食用，以塑造肠道微生物群落以实现最佳睡眠？可能，但研究尚未跟上克雷恩所说的“微生物组的计时处方”这一想法。
虽然不太可及（也不太吸引人），但一些小型研究也表明，粪便微生物群移植可能改善慢性失眠患者的睡眠，突显了在特定情况下改善睡眠的潜在方法。
尽管如此，评估微生物群干预对睡眠影响的大多数试验规模较小，在具有广泛的转化影响之前需要进一步验证。睡眠也很复杂——微生物并不是解决睡眠不良的唯一解决方案，而是影响我们睡眠质量的众多内部和外部因素之一。
“除了饮食和运动，睡眠是那个对我们的整体健康和我们应对世界方式至关重要的三要素中的另一部分，”克雷恩说。“我希望看到的是，通过了解微生物组-睡眠相互作用，我们可以增强健康并可能改善心理健康。”
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