摘要
20世纪80年代，与氯喹(CQ)和阿莫地喹(AQ)抗疟药物疗效降低相关的疟疾治疗失败在卢旺达出现，促使该国于2006年政策转向采用青蒿素联合疗法作为替代方案。然而，近期疟疾监测和治疗效果研究结果显示，全国范围内抗疟药物耐药性有所增加。特别是，蒿甲醚-苯芴醇(AL)的疗效已显著下降，这可能是由于恶性疟原虫(Pf)基因组突变的出现。为减轻当前的药物耐药性问题，卢旺达已采用针对性的多重一线疗法。通过国家疟疾控制计划，抗疟药物的部署与报告的耐药谱相符。Pfkelch13突变显著上升，特别是与AL耐药性相关的A675V突变，主要在西部地区报告；因此，推荐使用青蒿琥酯-吡喃达新。在R561H突变占主导地位的东部和中部地区考虑使用双氢青蒿素-哌喹。相反，在R561H突变患病率较低的南部地区，继续使用AL。这一数据驱动模型的见解将为其他面临新兴Pf遗传多样性的疟疾流行国家的推广提供信息。
摘要框
- 2006年，卢旺达在氯喹和阿莫地喹治疗失败率上升及耐药性增加的情况下，采用青蒿素联合疗法(ACTs)治疗疟疾。
- 新兴的Pfkelch13突变正在损害ACTs的疗效，监测数据显示蒿甲醚-苯芴醇治疗反应下降。
- 已实施基于数据驱动、区域特定的多重一线疗法(MFT)方法，以减轻抗疟药物耐药性并维持治疗效果。
- 卢旺达适应性MFT模型为管理疟疾流行环境中的疟疾药物耐药性提供了一个潜在可扩展的框架。
引言
疟疾在非洲继续构成重大公共卫生挑战，占全球病例的约95%和疟疾相关死亡的96%，主要发生在5岁以下儿童中。尽管在过去二十年中，由于广泛使用青蒿素联合疗法(ACTs)、经杀虫剂处理的蚊帐和改进的诊断工具，疟疾控制取得了显著进展，但新兴的药物耐药性现在威胁要逆转这些成果。自2000年代初以来，ACTs一直是治疗无并发症恶性疟原虫(Pf)疟疾的一线治疗方法。卢旺达卫生部于2006年在国家治疗指南中采用了ACTs。然而，包括卢旺达在内的东非地区已越来越多地报告对青蒿素及其伙伴药物的耐药性。2014年，从治疗效果研究(TES)收集的样本中报告了卢旺达的青蒿素耐药性，当时观察到一些接受AL治疗的患者寄生虫清除延迟。进一步的分子监测证实了Pfkelch13突变的存在，特别是与全国范围内部分青蒿素耐药性相关的R561H、A675V和P574L。卢旺达的研究此后报告了卢旺达中部地区(Kicukiro)、东部地区(Kayonza)和西部地区(Rusizi)的治疗失败率在5%-10%之间。这些发现为蒿甲醚-苯芴醇(AL)疗效降低提供了早期预警。为积极应对这一日益严重的抗疟药物耐药性威胁，卢旺达通过国家疟疾控制计划(NMCP)引入了针对性的多重一线疗法(MFTs)。如先前报道，采用多样化的ACT方法可能维持治疗效果。MFT方法包括双氢青蒿素-哌喹(DHA-PPQ)，因其较长的半衰期而成为有希望的替代方案，这提供了延长的治疗后预防，减少了再感染率。青蒿琥酯-吡喃达新(AS-PY)在临床试验中表现出高效性，特别是在AL疗效受损的地区特别有价值。这些策略旨在减少对任何单一ACT的选择压力，减缓耐药性发展并维持治疗效果。
卢旺达疟疾治疗的历史视角与药物耐药性的出现
卢旺达的抗疟治疗格局经历了数十年的演变。20世纪80年代，CQ和AQ的失败率上升，导致政策转变，得到东非抗疟药物监测网络(EANMAT)的支持。在EANMAT的初步支持下，随后得到世界卫生组织、全球基金和美国总统疟疾倡议(PMI)等合作伙伴的支持，NMCP自2002年以来一直密切监测抗疟药物的疗效。这些证据为治疗指南的定期变更提供了依据。<表1>总结了2002年至2022年间在卢旺达进行的评估抗疟治疗效果的研究。大多数研究(14项中的9项)是开放标签的随机临床试验。其他研究类型包括两项TES、一项比较临床试验、一项多中心比较功效研究和一项随机对照试验(RCTs)的个体患者数据(IPD)荟萃分析。评估了四种主要治疗方案：AL、阿莫地喹加青蒿琥酯(AQ+AS)、DHA-PPQ和阿莫地喹加磺胺多辛-乙胺嘧啶(AQ+SP)。AL、AQ+SP和AQ+AS的疗效结果主要在第28天报告，DHA-PPQ则在第42天报告。1999年，疗效研究表明该国CQ和SP的临床失败率超过了世界卫生组织低于90%的临界阈值，需要改变药物政策。作为回应，卢旺达卫生部(MoH)于2001年修订了其治疗指南，倾向于使用AQ与SP联合以维持治疗效果。然而，到2000年，研究表明AQ和AQ+SP的疗效降至可接受水平以下，治疗失败率超过20%。在实施6年后，随着对AQ+SP耐药性的增加，MoH在2006年转向AL，此前研究表明其疗效很高。在2003年至2009年期间，在大多数研究地点也报告了青蒿素化合物与其他药物(如SP、AQ或哌喹)的其他组合具有高疗效，超过95%。在2012年至2019年期间，在多个地点进行的不同研究显示AL或DHA-PPQ无延迟清除和治疗失败率超过10%的证据。然而，2022年进行的TES显示，在南部地区Nyaruguru区Ngoma的一个地点，AL的治疗失败率为16%。虽然这表明临床疗效可能下降，但需要注意的是，由于苯芴醇从未作为单一疗法使用，且尚未确定稳定、定义明确的苯芴醇耐药表型，自使用以来，AL一直相对成功。尽管有效，卢旺达的研究显示Pfkelch13突变(特别是R561H、A675V和C469F)在全国范围内出现并传播。恶性疟原虫对苯芴醇的敏感性降低与pfmdr1基因的突变相关，特别是涉及N86和D1246等位基因的单倍型以及pfcrt基因的野生型K76等位基因；值得注意的是，这些先前与苯芴醇疗效降低相关的遗传标记已在卢旺达和乌干达报告。卢旺达的一项纵向研究显示，西部地区(Mushubati在Rutsiro区)A675V的高频率为35.5%，西部地区(Byahi在Rubavu区)邻近刚果民主共和国东部为27.2%。R561H也在20家医疗机构平均报告为19%，其中西部地区Nyamasheke区Kibingo卫生中心为54.5%，北部地区Gicumbi区Tanda卫生中心为33%，东部地区Nyagatare区Bugaragara卫生中心为50%。2014-2015年人口健康调查样本进行的疟疾分子监测研究还显示，在东部地区(Kirehe和Ngoma区)R561H分别为5.5%和2.74%。中部地区Kigali的两个地点也报告了R561H为22%。R561H突变也在中部地区(Masaka在Kigali)确认为17%，东部地区(Rukara在Kayonza)为19%。在南部地区(Huye区)，2021年报告R561H为12.1%。卢旺达观察到的趋势也在邻国报告。例如，乌干达报告了K13突变从2016年的4.5%到2022年的25.5%不等。乌干达北部的主要突变为C469Y和A675V，而P441L、C469F和R561H在西部和西南部地区最为常见。在坦桑尼亚西北部Akagera，K13 R561H突变检测到7.7%，寄生虫分离株与2015年卢旺达菌株基因相关，表明可能存在区域传播。鉴于与耐药性相关的突变在该区域的扩展以及记录的AL治疗失败，迫切需要引入替代ACTs，以保护卢旺达及更广泛地区的疟疾治疗效果。
表1 卢旺达抗疟治疗效果研究摘要，2002-2022年
卢旺达管理青蒿素类药物耐药性的数据驱动方法
卢旺达从AL向MFT的转变符合世卫组织MFT实施框架，并基于对1980年至2024年疟疾治疗效果和政策响应的全面审查。关键数据来源包括TES、Pfkelch13突变的分子监测报告、国家疟疾战略计划和世卫组织政策指导。政策变更与抗疟药效下降相对应(表1：卢旺达2002-2022年抗疟治疗效果研究摘要)。还说明了耐药标记物(特别是R561H、A675V和C469F)的地理分布。K13突变在Nyagatare(东部地区)和Nyamasheke(西部地区)最为普遍(图1)。
图1 恶性疟原虫kelch13突变在卢旺达的分布(2014-2024年)。每个点的大小和颜色强度与其突变频率相关。
突变频率在东部地区为2.5%-50%，中部地区为16.6%-31.5%，南部地区为2.8%-14%，西部地区为27.2%-54.5%，北部地区约为33%(图2)。TES和分子监测的证据为MoH、世卫组织卢旺达办事处、PMI、全球基金和国家疟疾技术工作组之间的多利益相关方协商提供了依据。卢旺达疟疾中期审查的建议和年度疟疾及被忽视的热带病报告支持了向MFT的战略转变。
图2 卢旺达各地区恶性疟原虫突变频率
随后的采用，部署了级联培训模式，以使卫生工作者和社区卫生工作者能够胜任，他们从单一角色过渡到多面角色。通过公民大会和每月的Umuganda活动促进社区参与，以提高意识和治疗依从性。
为支持实施，NMCP修订了采购和分配系统，以防止缺货和过期。与Zipline合作的无人机供应系统确保了抗疟药物及时送达偏远地区。AL、AS-PY和DHA-PPQ的部署根据区域耐药模式进行分层：DHA-PPQ在东部和基加利市R561H高流行地区引入，覆盖44.7%的人口；AS-PY优先用于西部地区，特别是Rubavu、Rutsiro和Nyamasheke，其中A675V占主导地位(覆盖26.4%)；在耐药标记物较低的南部地区保留AL，覆盖剩余的29%(图3：MFT部署计划)。所有分析均使用GraphPad软件V.10.4.1(2024)和Python V.3.13.3(2025)进行。
图3 卢旺达2025年3月多重一线疗法部署计划。蓝点：双氢青蒿素-哌喹(DHA-PPQ)，红三角：青蒿琥酯-吡喃达新(AS-PY)，绿方形：蒿甲醚-苯芴醇(AL)。
挑战与考虑
向MFT方法的转变代表了对抗新兴药物耐药性的主动措施，但要确保其有效实施和长期成功，必须克服几个重大挑战。首要挑战与药物可用性和供应链管理有关。确保所有三种ACTs——AL、AS-PY和DHA-PPQ——在各卫生机构的一致获取至关重要。这需要建立能够有效管理多样化药物组合的稳健采购和分配系统。为解决这些物流问题，NMCP正在利用先进技术及创新策略，如世卫组织MFT实施指南中所述。卢旺达正在利用基于区药房的现有供应链系统，以优化疟疾治疗的及时分配，并额外采用基于无人机的技术，及时向难以到达的地区提供必要的抗疟药物作为补充策略。这种综合策略将防止缺货并确保持续获得有效治疗。此外，这种方法不仅将提高效率，还将最大限度地减少可能加剧受影响社区疟疾负担的延误。维持疟疾治疗效果将需要长期投资于抗疟药物效果监测、对诊断和治疗关键干预措施使用的强大监管系统，以限制药物寄生虫耐药性的传播，以及专注于现有工具和开发新工具的研究创新，以帮助监测新出现的耐药菌株，这些被列为应对非洲抗疟药物耐药性的关键支柱。在这方面，卢旺达设想建立一个强有力的长期抗疟药物效果监测框架，这对维持疟疾控制成就和指导循证政策决策至关重要。NMCP将从明年1月开始，在比尔及梅琳达·盖茨基金会的支持下，实施一项综合监测策略，包括通过标准化体内研究对ACTs进行常规治疗效果监测；绘制已验证和候选耐药标记物(如Pfkelch13突变，例如R561H、A675V)的流行率和地理分布图；追踪伙伴药物耐药标记物，如plasmepsin 2/3扩增；使用DHIS2数据分析按地区和年龄分层的治疗失败率；以及评估疟疾发病率和病死率趋势，以与耐药性数据进行三角测量。该策略还包括加强国家实验室能力，引入先进的分子技术，以区分复发和新感染，监测药物和杀虫剂耐药性，检测Pfhrp2/3缺失，并进行体外药物敏感性测试。这些指标将作为评估随时间推移实施的疟疾控制策略影响的关键基准。另一方面，可负担性仍然是另一个令人担忧的问题，需要进行全面的成本效益分析，以优化资源分配。在此背景下，MoH和NMCP正在与Jhpiego卢旺达合作开展STOP-AMDR倡议(扩大多种ACTs的最佳使用以防止抗疟药物耐药性)，以支持MFT战略实施。
此外，与更广泛的疟疾消除战略的整合至关重要；治疗多样化必须辅以增强的病媒控制、快速诊断测试和跨境合作，以防止耐药菌株的传播。已实施MFT政策的柬埔寨和泰国等国家报告称，治疗失败率降低了30%-50%，这表明如果执行得当，这种方法具有潜在影响。
社区参与是另一个重要考虑因素。尽管通过地方政府的公众意识活动和公民大会会议可以教育社区了解新的治疗选择和遵守指南，但要实现疟疾治疗行为和态度的重大改变，需要持续的社区参与。确保医疗保健提供者得到良好培训并具备实施MFT策略的能力，对于传播准确信息和在社区中建立信任至关重要。
结论
总之，解决卢旺达出现的青蒿素耐药性威胁需要多方面、适应性强且协调良好的方法。根据区域耐药谱定制的针对性MFT实施代表了一种创新且有前景的策略，可以延长抗疟治疗的效果。卢旺达的经验表明，整合分子监测、战略药物部署、社区参与和先进物流(如无人机配送)可以增强对耐药性发展的抵抗力。然而，要维持这些成果，需要持续投资于强大的监测系统，以早期检测耐药模式，加强监管框架以确保合理用药，并扩大区域合作以防止耐药菌株的跨境传播。同样重要的是社区参与和卫生工作者培训，以确保遵守治疗指南。
展望未来，卢旺达战略模型的见解将指导其在其他面临类似挑战的疟疾流行国家的适应和实施。成功取决于持续的政治承诺、供应链管理的创新解决方案以及综合疟疾控制计划。最终，由持续研究和区域合作支持的适应性、循证干预对于实现长期疟疾控制和最终根除至关重要。
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