GLP-1类药物的故事越来越引人注目。
起初，它们彻底改变了糖尿病的治疗方式。随后，它们颠覆了减重的科学乃至文化。如今，越来越多的研究提出了另一种可能性：这类药物可能有助于预防癌症。
在今年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，40多项研究、摘要、口头报告和海报展示了GLP-1类药物与癌症之间的关系。结果出奇地一致。综合来看，这些研究表明，服用诺和泰、Wegovy和替尔泊肽等药物的人群，某些癌症的发病率可能低于未服用这些药物的类似患者——而已被诊断出癌症的患者可能经历更缓慢的病情恶化和更好的治疗效果。
对肿瘤学家来说，累积的证据难以忽视。克利夫兰诊所的癌症研究员马克·奥兰德表示，这些发现"非常有希望"，"我们很兴奋能够站在研究这些药物效果的最前沿。"
这些研究涵盖了与肥胖相关的13种癌症中的多种。其中最引人注目的是宾夕法尼亚大学周二发布的一项分析。该研究分析了10万多女性的数据，发现服用这些药物的女性乳腺癌发病率较低。另一项研究追踪了1万多患者，发现服用这些药物的患者在四种实体瘤中进展为转移性疾病的可能性显著降低。
同样引人注目的是与肺癌相关的发现——因为肺癌通常与体重无关——以及一些研究表明GLP-1类药物可能增强癌症治疗效果。这些发现引发了一个特别引人入胜的可能性：GLP-1类药物可能独立于减重发挥作用——通过减轻炎症、改变癌症发展相关的代谢通路，或者甚至可能直接减缓肿瘤生长。
这些证据并不能证明GLP-1类药物可以预防癌症，医生表示，目前的证据尚不足以推荐将这些药物用于此目的。大多数发现来自观察性研究，这些研究可以识别关联但不能确定因果关系。这一区别很重要。即使经过统计调整，服用GLP-1类药物的患者可能与未服用者存在研究人员无法完全衡量的差异。许多在观察性数据中看似有效的治疗方法在随机临床试验中失败了，在后者中，患者被分配接受药物或对照治疗。
科学家们以二甲双胍为例警示。在2010年代，这种糖尿病药物在观察性研究中反复与较低的癌症风险相关联，但在临床试验中测试时，这些益处基本消失。
目前，GLP-1类药物的发现仍是一个假设而非结论。然而，越来越多的证据已将这个问题转变为一个严肃的研究领域。
这些发现提出的更大问题是：医学是否低估了有多少疾病共享相同的潜在生物学机制。GLP-1类药物不断迫使医学重新划定那些曾经看似独立的疾病之间的界限。糖尿病、肥胖、心脏病、肾病、成瘾、痴呆、癌症——新兴理论认为，这些疾病中的许多可能比研究人员此前认为的有更多共同点。
迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心医学肿瘤学主任吉尔伯托·德利马·洛佩斯认为，癌症发现符合一个更广泛的模式。他说，GLP-1类药物越来越像"一种非常有趣的长寿药物"——一种可能影响足够多生物过程从而延长生命的药物，而研究人员才刚刚开始理解这些过程。
"潜在益处是真实的，"他说，"而且在生物学上是有道理的。"
预防癌症
肥胖与癌症之间的联系是癌症流行病学中最确定的发现之一。多余的体脂不仅仅是增加了身体的重量。脂肪组织具有生物活性，产生影响细胞（包括肿瘤）生长、分裂和自我修复的激素和炎症分子。
"我们知道肥胖是风险因素，但我们不了解其机制，"宾夕法尼亚大学医院的医师兼放射学教授伊丽莎白·麦克唐纳说。
麦克唐纳是会议上最受关注的研究之一的幕后研究人员之一。与大多数新展示的GLP-1研究一样，她的研究依赖于分析现有医疗记录，而不是随机临床试验。她分析了约10万名45至80岁接受乳腺影像检查的女性记录，发现在考虑年龄、肥胖、糖尿病和其他风险因素的差异后，GLP-1使用者患乳腺癌的可能性仍低约30%。
麦克唐纳表示，这些发现建立在多年来在实验室培养的细胞和动物研究基础上，这些研究表明GLP-1类药物可以减缓癌细胞生长，增强化疗效果，并影响其他与癌症发展相关的通路。
MD安德森癌症中心的贾斯敏·苏库马尔领导的另一项乳腺癌研究也在ASCO会议上发表，分析了2014年至2023年间13.7万多乳腺癌患者的记录。在匹配分析中，服用GLP-1类药物的女性术后生存率明显更高：手术后五年存活率接近96%，而未服用药物的类似患者约为90%。
对麦克唐纳和苏库马尔来说，问题已不再是信号是否有趣。鉴于越来越多的大型研究发现类似结果，他们表示下一步是在随机临床试验中测试这一假设。
"我们正接近多年研究的终点，"麦克唐纳说。
苏库马尔表示，多项研究中发现结果的一致性特别令人鼓舞。
"所有研究的设计略有不同，但我们仍然看到GLP-1类药物带来一些绝对益处，"她说。
预防信号不仅限于乳腺癌。对胰腺癌、急性髓系白血病和其他几种恶性肿瘤的研究也发现，服用GLP-1类药物的患者癌症发病率较低。
凯斯西储大学大学医院塞德曼癌症中心的研究人员报告称，在慢性胰腺炎患者中——胰腺癌的主要风险因素——服用GLP-1类药物的患者患该病的可能性降低了50%以上，胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一。
另一项研究指出了急性髓系白血病中可能的益处。德克萨斯大学梅斯癌症中心的研究员科尔顿·琼斯发现，GLP-1类药物的使用与风险降低63%相关。琼斯计算了这种效果在人口层面可能意味着什么。如果目前约有2000万美国人正在服用GLP-1类药物，他估计，这种关联可能转化为约1500例白血病病例的减少。
"这是一个不错的数字，"琼斯说。如果发现得到证实，他补充道，"这可能彻底改变我们预防癌症的整体方式。"
减缓疾病进展
奥兰德的研究始于一位患者。一年多前，他注意到一位患有不确定潜能克隆性造血（CHIP）的患者出现了不寻常的情况，这是一种与白血病和其他疾病风险增加相关的血液疾病。在患者开始服用GLP-1类药物后，与该疾病相关的突变血细胞数量下降。
这个案例几乎不能证明任何事情。但它足以让奥兰德怀疑这些药物是否以研究人员未曾意识到的方式影响癌症生物学。他和同事开始梳理数十万份医疗记录，以检验GLP-1类药物在癌症诊断后开始使用可能会减缓疾病进展的想法。为了隔离药物的效果，他们将服用GLP-1类药物的患者与接受其他糖尿病药物的相似患者进行了比较。
发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果显示，服用GLP-1类药物的患者在四种癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌和肝癌）中进展为转移性疾病的可能性降低了38%至50%。奥兰德表示，一种可能的解释是，药物的抗炎和免疫调节作用使癌细胞更难生长和扩散。
增强现有治疗效果
在ASCO会议上发表的两项研究提出了一个超越癌症预防的可能性：GLP-1类药物可能改善已患有晚期癌症患者的治疗效果。
在一项摘要中，圣玛丽总医院和圣克莱尔健康中心的NYMC沙林·拉瓦尔研究了接受免疫检查点抑制剂（一类帮助免疫系统识别和攻击肿瘤的药物）的转移性结直肠癌患者。服用GLP-1类药物的患者在三年、五年及以后的死亡率 consistently 低于未服用药物的类似患者。
研究人员表示，这些发现表明GLP-1类药物可能通过其抗炎和免疫调节作用增强免疫疗法的效果。参与该研究的新泽西州肿瘤学家迈克尔·马鲁勒斯表示，另一种可能性是GLP-1类药物使免疫系统细胞更容易识别和靶向癌细胞。
托马斯·杰斐逊大学的赫瓦拉姆泽·沙维达什维利领导了另一项对2.5万多转移性非小细胞肺癌患者的分析，这些患者接受了称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的靶向治疗。服用GLP-1类药物的患者预后明显更好，五年生存率为63%，而非使用者为40%。
尽管这些研究涉及不同的癌症和不同的治疗，但它们指向同一个基本假设：GLP-1类药物可能通过改变身体的炎症和代谢环境，使癌症治疗更有效。
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