摘要
背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)已通过增强血糖控制、促进体重减轻和降低心血管风险，彻底改变了2型糖尿病和肥胖的管理。但随着越来越多的人使用它们，了解副作用并对其进行监测的兴趣日益增加。
目的
本综述整合了临床试验、上市后监测和药物安全报告的数据，综合了当前关于GLP-1RA相关不良反应的范围、机制和监管反应的证据。
方法
通过在Scopus、Web of Science、PubMed和官方监管数据库(FDA、EMA)中从2006年到2025年9月使用相关术语进行全面搜索，进行了叙述性综述。关键发现按系统参与和监管里程碑组织。
结果
胃肠道事件，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘，仍然是最常见的，通常为短暂性和剂量依赖性。随着长效药物和快速体重减轻，胆道和胆囊疾病报告日益增多。上市后监测确定了罕见但严重的事件，如急性胰腺炎、肠梗阻、甲状腺C细胞增生、急性肾损伤和糖尿病视网膜病变的暂时恶化。心血管结局试验(LEADER、SUSTAIN-6、REWIND)证明了良好的安全性，而最近的报告(2023-2025)则强调了围手术期误吸、神经精神事件和轻度心动过速，促使更新标签。真实世界药物安全监测数据表明，不良事件的发生频率因分子、制剂、剂量递增时间表、合并症和超说明书使用而异，这凸显了个体化监测和风险缓解策略的重要性。
结论
GLP-1RAs表现出总体良好的风险-效益概况。随着它们的治疗应用扩展到肥胖和糖尿病以外的代谢疾病，持续的上市后评估、风险缓解策略和个体化治疗至关重要。
亮点
- GLP-1受体激动剂已彻底改变糖尿病和肥胖的管理。
- 虽然大多数不良反应轻微且可管理，但罕见但严重的事件需要警惕。
- 持续努力应关注长期安全性监测、数字药物安全监测和GLP-1RAs的公平获取。
引言
背景和历史概述
胃肠肽在血糖调节中的概念可以追溯到一个多世纪前，始于1902年分泌素的发现，后来1964年的研究表明"肠促胰岛素效应"——口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖引发更强的胰岛素反应。
第一个肠促胰岛素激素胃抑制性多肽(GIP)在20世纪70年代初被识别，随后在1980年代发现了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1符合肠促胰岛素激素的标准，但与GIP不同，其降糖作用主要受到延迟胃排空的影响，而不仅仅是胰岛素促分泌或胰高血糖素抑制作用。相比之下，GIP对胃排空影响最小，可能轻微加速它。
在20世纪90年代，从吉拉毒蜥毒液中发现了GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)艾塞那肽(exendin-4)，导致FDA于2005年批准艾塞那肽用于治疗2型糖尿病。自那以后，GLP-1RAs获得了广泛关注，新的类似物显示出临床益处。
GLP-1是一种由肠道释放的30或31个氨基酸胃肠道肽激素，于1984年首次被发现。自2005年艾塞那肽引入以来，GLP-1受体激动剂类别已扩展到包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽，以及最近的双GIP/GLP-1受体激动剂如替尔泊肽。
2014年，利拉鲁肽被批准作为≥12岁肥胖患者的长期体重管理辅助治疗，基于BMI临界值(>60kg成人≥30 kg/m²)。它也被授权用于糖尿病治疗。司美格鲁肽随后在2021年获得了相同的体重管理适应症。
2018年至2023年间，GLP-1RA处方量增长了300%，反映出其疗效、安全特性和方便的给药方式。然而，其高成本引发了关于可及性和对医疗公平性的潜在影响的担忧。
2016年批准的利西拉来肽，作为饮食和运动的一次性日常辅助剂用于成人2型糖尿病患者，证明了对体重减轻的有益效果，并且通常耐受良好。但是，它未被授权用于肥胖治疗。
司美格鲁肽获得了多次批准：2017年用于2型糖尿病；2020年用于降低糖尿病和心血管疾病患者的严重心血管事件；2024年用于降低糖尿病和慢性肾病患者的肾脏疾病进展风险和心血管死亡风险。
2021年，它还被批准用于有至少一种体重相关合并症(如高血压、2型糖尿病或血脂异常)的超重或肥胖成人的慢性体重管理。通过每周皮下注射给药。虽然口服和注射用司美格鲁肽都获得FDA批准用于糖尿病，但只有注射剂被授权用于肥胖治疗。
度拉糖肽是另一种长效GLP-1RA，于2014年获得FDA批准用于2型糖尿病。较高剂量已被证明能促进体重减轻。然而，它不被批准用于肥胖。替尔泊肽于2022年获批用于糖尿病，随后于2023年获批用于肥胖。
目前，只有利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽获得FDA批准用于肥胖/超重治疗。
正在临床试验中推进的新兴GLP-1/GIP双激动剂，如Orforglipron、Mazdutide、Retatrutide、Ecnoglutide和Survodutide，有望进一步扩大GLP-1受体激动剂的治疗范围。同时，利拉鲁肽仿制药的引入和不断发展的保险覆盖政策正在改变这些疗法的获取和负担能力。FDA批准的GLP-1RAs摘要如表1所示。
扩大适应症和全球使用
GLP-1R激动剂(GLP-1RA)治疗的最新进展已经改变了糖尿病和肥胖症的管理。GLP-1RAs的治疗成功推动了全球采用的指数级增长，得到LEADER(利拉鲁肽)、SUSTAIN-6(司美格鲁肽)和REWIND(度拉糖肽)等强有力的心血管结局试验支持。除了血糖控制外，体重减轻、血脂改善和血压降低等多效作用推动了它们在肥胖和心脏代谢疾病预防中的不断扩大。
然而，处方量的激增伴随着不良事件报告的同步增加，包括胃肠道不耐受、胰腺炎、胆囊疾病、甲状腺问题以及新出现的精神病学影响。GLP-1RAs用于美容性减重的超说明书使用增加，进一步加剧了对安全性的审查。
证据一致表明，GLP-1RAs在产生适度体重减轻方面通常是安全有效的。它们用于减重的超说明书使用已经变得广泛，有时限制了最需要它们的2型糖尿病患者的获取。不过，关于安全性的担忧已在几份报告中提出。
尽管有这些优势，GLP-1RAs与一系列不良反应相关，最常见的是胃肠道紊乱，以及影响胰腺、甲状腺和心血管系统的罕见但严重风险。此外，在停用GLP-1RA后一年内，49%的患者体重比开始使用时更重。了解这些安全考虑因素对于优化治疗、提高患者依从性和减轻潜在并发症至关重要。
本综述的目的
虽然已有几项系统评价和荟萃分析解决了特定不良反应问题，但缺乏将检测时间线、机制见解、临床后果、制药反应和未来安全策略整合的全面叙述性综合。随着这些药物继续发展成为多功能代谢药物，对其不良事件概况进行详细评估对临床医生、监管机构和决策者都至关重要。
全面了解GLP-1RA相关不良反应的全球研究对于评估当前证据基础和指导未来调查至关重要，特别是考虑到这些药物在糖尿病、肥胖和代谢障碍中不断扩大的临床应用。
因此，本关于GLP-1RAs不良反应的叙述性综述及时且有价值，考虑到它们的快速临床应用和持续的安全性辩论。它旨在追溯GLP-1RA相关安全性问题的历史演变，综合其不良反应和潜在机制的证据，探索对临床实践和制药行业动态的影响，并概述改善患者安全性的策略和研究优先事项。
方法
数据收集用于探索GLP-1RA相关不良反应的全球研究。搜索策略包括"GLP-1RA"、单个药物的特定商品名以及"不良反应"、"副作用"、"不良事件"和"安全性"等术语。2006年至2025年9月期间在Scopus、Web of Science、PubMed和官方监管机构网站进行了搜索，确保对GLP-1RA相关不良反应研究的全面覆盖。
检测和监管里程碑的时间线
第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽于2005年获得FDA批准用于治疗2型糖尿病。批准后不久，FDA不良事件报告系统(FAERS)中出现了关于恶心、呕吐和胰腺炎的自发报告。2007年至2011年间，多项病例报告、动物研究和临床前调查显示了关于C细胞增生和胰腺炎症的潜在担忧，引起监管机构关注。
与GLP-1受体激动剂相关的已知和新出现的不良反应
来自随机对照试验、心血管结局研究和上市后监测的安全数据显示，GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)的不良反应谱主要是机制驱动、剂量依赖且在各种制剂间一致。虽然胃肠道不耐受在早期治疗阶段占主导地位，但严重或不可逆的不良结局仍然不常见，大多数安全信号已通过长期试验证据和真实世界数据得到澄清或减弱。
新兴药物安全监测数据
来自国家报告系统的新兴药物安全监测数据也导致了新的监管行动。英国药品和保健品监管局(MHRA)和其他机构已收到与司美格鲁肽及类似药物相关的急性胰腺炎和胆囊事件增加的报告。2025年，马来西亚国家药品监管局(NPRA)发布了一项关于误吸和误吸性肺炎的安全警报。
制药、监管、临床和公共卫生影响
自推出以来，GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)已深刻重塑了抗糖尿病和肥胖治疗格局，2024年全球销售额超过300亿美元。Novo Nordisk和Eli Lilly分别通过司美格鲁肽和替尔泊肽主导这一市场，糖尿病和肥胖的双重适应症扩大了市场份额，同时刺激了延长释放制剂和口服给药系统的创新。
更安全使用建议
临床和监管最佳实践强调采用全面、以患者为中心的方法安全使用GLP-1RAs。治疗前应进行评估，以确定患者是否有胰腺炎、胆囊疾病、甲状腺疾病或肾损伤病史，因为这些情况可能增加不良事件风险或需要更密切监测。渐进式剂量递增至关重要——从最低有效剂量开始并调整。
结论和未来研究方向
GLP-1受体激动剂已改变了糖尿病和肥胖的治疗格局，提供稳健的血糖控制、显著的体重减轻和心脏代谢保护。然而，随着临床应用范围扩大，认识其不良反应谱系变得日益重要。最常见反应——胃肠道不适、胆囊事件和轻度心率增加——通常是可管理的，而胰腺炎或神经精神疾病等罕见事件则需警惕。
CRediT作者贡献声明
Riad Mohammed Abdelrahman：写作-审阅与编辑，方法论，概念化。Taha Hussein Musa：写作-审阅与编辑，概念化。Ismail Adam Arbab：写作-原始草稿，方法论。Eltieb Omer Ahmed：写作-审阅与编辑，概念化。Sahar Ibrahim Gasmallah：写作-原始草稿，方法论。Mohammed Jalal：方法论，概念化。Chiamaka Linda Mgbechidinma：写作-审阅与编辑，方法论，概念化。Wafaa Ramadan Ahmed：写作-审阅与编辑，概念化。
支持数据的可用性
支持本研究结果的数据可在参考文献部分提到的网站上获得。
伦理批准
不适用。
声明在写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术
在本作品准备过程中，作者使用了ChatGPT来改进手稿的可读性和语言。使用后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对已发表文章的内容负全责。
资助
作者未从任何组织获得本提交工作的支持。
声明利益冲突
作者声明，他们没有已知的可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
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