GLP-1类药物的故事不断扩展。
最初，这类药物改变了糖尿病的治疗方法。随后，它们颠覆了减重领域的科学和文化。如今，越来越多的研究提出了另一种可能性：这些药物可能有助于预防癌症。
在今年芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，40多项研究、摘要、口头报告和海报展示探讨了基于GLP-1的药物与癌症之间的关系。结果出奇地一致。综合来看，这些研究研究表明，服用司美格鲁肽(Ozempic)、司美格鲁肽(Wegovy)和替尔泊肽(Mounjaro)等药物的人群，患某些癌症的几率可能低于未服用这些药物的同类患者——而已被诊断出癌症的患者可能会经历更缓慢的病情恶化和更好的治疗结果。
对于肿瘤学家来说，这些累积的证据不容忽视。克利夫兰诊所的癌症研究员马克·奥兰德(Mark Orland)表示，这些发现"非常有希望"。"我们非常兴奋能够站在研究这些药物效果的最前沿。"
这些研究涵盖了与肥胖相关的13种癌症中的多种。其中最引人注目的是宾夕法尼亚大学周二发布的一项分析。该研究分析了10多万名女性的数据，发现服用这些药物的女性乳腺癌发病率较低。另一项研究追踪了1万多名患者，发现服用这些药物的患者在四种实体瘤中进展为转移性疾病的几率显著降低。
同样引起关注的是与肺癌相关的发现——因为肺癌通常与体重无关——以及一些研究表明GLP-1类药物可能增强癌症治疗的效果。这些发现激发了一个特别引人入胜的可能性：GLP-1类药物可能独立于减重发挥作用——通过减少炎症、改变参与癌症发展的代谢途径，甚至可能减缓肿瘤本身的生长。
这些发现并不能证明GLP-1类药物可以预防癌症，医生们表示，目前的证据还不足以推荐将这些药物用于预防癌症。大多数发现来自观察性研究，这类研究可以识别关联性，但无法确定因果关系。这种区别很重要。服用GLP-1类药物的患者与不服用的患者可能存在研究人员无法完全测量的差异，即使经过统计调整。许多在观察性数据中看似有效的治疗方法，在随机临床试验中却失败了，在随机临床试验中，患者被分配接受药物治疗或对照治疗。
科学家们以二甲双胍作为一个警示性例子。在2010年代，这种糖尿病药物在观察性研究中多次被证明与降低癌症风险相关，但当在临床试验中进行测试时，这些益处大多消失了。
目前，GLP-1的研究发现仍是一个假设，而非结论。然而，越来越多的证据已将这个问题转变为一个严肃的研究领域。
研究结果提出的更大问题是，医学是否低估了有多少疾病共享相同的潜在生物学机制。GLP-1类药物不断迫使医学重新划定那些曾经看似独立的疾病之间的界限。糖尿病、肥胖、心脏病、肾病、成瘾、痴呆、癌症——新兴理论认为，这些疾病中的许多可能比研究人员此前认为的有更多共同点。
迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心(Sylvester Comprehensive Cancer Center)医学肿瘤学主任吉尔贝托·德·利马·洛佩斯(Gilberto de Lima Lopes)认为，癌症研究结果符合一个更广泛的模式。他表示，GLP-1类药物越来越像"一种非常有趣的长寿药物"——它可能影响足够多的生物过程，以研究人员才刚刚开始理解的方式延长生命。
他表示："潜在的益处是真实的，而且在生物学上有其合理性。"
预防癌症
肥胖与癌症之间的联系是癌症流行病学中最确定的发现之一。多余的体脂不仅仅增加身体重量。这些组织具有生物活性，产生激素和炎症分子，可以影响细胞（包括肿瘤）的生长、分裂和自我修复。
宾夕法尼亚大学医院的医生兼放射学教授伊丽莎白·麦克唐纳(Elizabeth McDonald)表示："我们知道肥胖是一个风险因素，但我们不了解其中的机制。"
麦克唐纳是会议最受关注发现之一背后的研究者之一。与许多新呈现的GLP-1研究一样，她的研究依赖于分析现有医疗记录，而非随机临床试验。她检查了约10万名45至80岁接受乳腺成像的女性的记录，发现即使在考虑了年龄、肥胖、糖尿病和其他风险因素的差异后，使用GLP-1类药物的女性患乳腺癌的几率仍比不使用者低约30%。
麦克唐纳表示，这些发现建立在多年来对实验室培养细胞和动物的研究基础上，这些研究表明GLP-1类药物可以减缓癌细胞生长，增强化疗效果，并影响与癌症发展相关的其他途径。
由MD安德森癌症中心的茉莉花·苏库马尔(Jasmine Sukumar)领导的另一项乳腺癌研究也在ASCO会议上发表，分析了2014年至2023年间13.7万多例乳腺癌患者的数据。在匹配分析中，服用GLP-1类药物的女性生存率明显更高：手术后五年，近96%的患者仍然存活，而未服用这些药物的类似患者中，这一比例约为90%。
对麦克唐纳和苏库马尔来说，问题已不再是这些信号是否有趣。鉴于越来越多的大型研究发现了类似的结果，他们表示，下一步是在随机临床试验中测试这一假设。
麦克唐纳说："我们正接近多年研究的成果。"
苏库马尔表示，多项研究中发现结果的一致性尤其令人鼓舞。
她说："所有研究的设计都略有不同，但我们仍然看到GLP-1类药物带来了一些实实在在的益处。"
预防信号不仅限于乳腺癌。胰腺癌、急性髓系白血病和其他几种恶性肿瘤的研究也发现，服用GLP-1类药物的患者癌症发病率较低。
凯斯西储大学大学医院赛德曼癌症中心(University Hospitals Seidman Cancer Center)和凯斯西储大学(Case Western Reserve University)的研究人员报告称，在慢性胰腺炎患者中——慢性胰腺炎是胰腺癌的主要风险因素——服用GLP-1类药物的患者患这种致命恶性肿瘤的几率降低了50%以上。
另一项研究指出了GLP-1类药物在急性髓系白血病方面可能的益处。德克萨斯大学梅斯癌症中心(Mays Cancer Center)的研究员科尔顿·琼斯(Colton Jones)发现，使用GLP-1类药物与风险降低63%相关。琼斯计算了这种效果在人口层面可能意味着什么。他估计，如果大约2000万美国人现在正在服用GLP-1类药物，这种关联可能会转化为大约1500例更少的白血病病例。
琼斯说："这是一个不错的数字。"他补充道，如果这些发现得到证实，"这可能会彻底改变我们整体预防癌症的方式。"
减缓进展
奥兰德的研究始于一名患者。一年多前，他在一名克隆性造血不确定潜能(Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential，简称CHIP)患者身上注意到一些不寻常的现象，这是一种与白血病和其他疾病风险升高相关的血液疾病。在该患者开始服用GLP-1类药物后，与该病症相关的突变血细胞数量下降了。
这个案例几乎不能证明任何事情。但它足以让奥兰德怀疑这些药物是否以研究人员尚未认识到的方式影响癌症生物学。他和他的同事开始梳理数十万份医疗记录，以测试这样一个想法：在癌症诊断后开始使用GLP-1类药物，可能会减缓疾病进展。为了分离药物的效果，他们将服用GLP-1类药物的患者与接受其他糖尿病药物的类似患者进行了比较。
发表在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上的结果显示，服用GLP-1类药物的患者在四种癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌和肝癌）中进展为转移性疾病的几率降低了38%至50%。奥兰德表示，一种可能的解释是，这些药物的抗炎和免疫调节作用使癌细胞更难生长和扩散。
增强现有治疗效果
在ASCO会议上发表的两项研究提出了一个超越癌症预防的可能性：GLP-1类药物可能改善已有晚期癌症患者的治疗结果。
在一份摘要中，圣玛丽总医院和圣克莱尔健康中心(Saint Clare's Health)的纽约医学院(NYMC)沙林·拉瓦尔(Shalin Rawal)研究了接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性结直肠癌患者，这是一类帮助免疫系统识别和攻击肿瘤的药物。服用GLP-1类药物的患者在三年、五年及以后的死亡率始终低于未服用这些药物的类似患者。
研究人员表示，这些发现表明GLP-1类药物可能通过其抗炎和免疫调节作用增强免疫治疗的效果。参与这项研究的新泽西州肿瘤学家迈克尔·马鲁莱斯(Michael Maroules)表示，另一种可能性是，GLP-1类药物使免疫系统细胞更容易识别和靶向癌细胞。
托马斯杰斐逊大学(Thomas Jefferson University)的赫瓦拉姆泽·沙维拉什维利(Khvaramze Shaverdashvili)领导了一项对2.5万多名接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗的转移性非小细胞肺癌患者的独立分析。服用GLP-1类药物的患者治疗效果明显更好，五年生存率为63%，而未使用者为40%。
尽管这些研究涉及不同的癌症和不同的治疗方法，但它们指向同一个基本假设：GLP-1类药物可能以某种方式改变身体的炎症和代谢环境，使癌症治疗更加有效。
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