一项新研究发现，血液中tau蛋白水平的遗传易感性与阿尔茨海默病或其前驱阶段的风险增加相关。该研究还指出风险可能存在性别和年龄差异，相关成果已发表在《神经病学》期刊上。
阿尔茨海默病是一种渐进性脑部疾病，会逐渐损害记忆和思维能力。在分子层面，其特征是脑内两种关键蛋白的异常积累：形成神经细胞间斑块的β-淀粉样蛋白，以及在细胞内形成缠结的tau蛋白。正常情况下，tau蛋白有助于稳定脑细胞内部骨架，但在阿尔茨海默病中，它会异常聚集，破坏细胞功能并导致神经退行性变。
由于血液中tau蛋白水平升高可反映脑细胞持续损伤，因此被视为该疾病的重要生物标志物。在由雅典国立卡波迪斯特里安大学医学院遗传学家尼基·穆尔齐（Niki Mourtzi）和神经病学教授尼古拉奥斯·斯卡梅亚斯（Nikolaos Scarmeas）领导的新研究中，团队超越了单纯测量当前tau水平的局限，转而探究潜在的遗传因素。
研究人员向PsyPost表示："阿尔茨海默病的早期检测仍具挑战性，因多数生物标志物需侵入性操作或昂贵影像学检查。我们旨在通过研究血浆tau蛋白的多基因风险评分——一种微创生物标志物——来填补这一空白，以识别阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的高风险人群。"
多基因风险评分是一种估算个体对特定疾病遗传易感性的工具，通过整合全基因组中大量遗传变异的微小效应，计算出单一数值。
穆尔齐和斯卡梅亚斯解释道："多基因风险评分的重要优势在于它能捕捉遗传变异，使我们从出生起就能预测疾病风险，比脑内β-淀粉样蛋白和tau蛋白开始积累早数十年。与以往聚焦认知评分的研究不同，本研究评估了具有临床意义的长期结局，建立了遗传风险与疾病发展更直接的关联。"
该研究分两个阶段进行，使用了两组不同人群的数据。第一阶段基于希腊社区队列研究"希腊老龄化与饮食纵向研究"（HELIAD），分析了618名65岁以上、研究初期未患阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的参与者数据。遗忘型轻度认知障碍是一种常作为阿尔茨海默病前驱阶段的记忆障碍。
研究团队根据靠近tau蛋白编码基因的21个遗传变异，为每位参与者计算tau蛋白多基因风险评分。平均随访约三年期间，73人被诊断为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍。
分析证实了遗传评分与疾病风险的关联：多基因风险评分每增加一个标准差，发展为认知障碍的风险相应提高29%。该关联独立于年龄、性别、教育程度及已知最强遗传风险因子APOE e4基因等混杂因素。
穆尔齐和斯卡梅亚斯表示："我们的研究是首批将血浆tau蛋白多基因风险评分直接关联临床结局（而非认知评分）的研究之一。"
在亚组分析中，关联性呈现非均质性：高遗传评分与疾病风险的关联在女性群体中更强，评分每增加一个标准差，风险上升45%；在较年轻参与者（低于73岁中位年龄）中关联更显著，风险增幅达87%。相比之下，该关联在男性及年长参与者中无统计学意义。
研究人员向PsyPost补充："具有更高遗传易感性的人群面临阿尔茨海默病或其前驱阶段风险增加。在HELIAD研究中，高遗传风险者发展为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的可能性高出约28.5%。这种效应在女性和年轻个体中更显著，表明性别和年龄影响遗传风险向疾病的转化。早期识别高遗传风险人群可实现早期干预、生活方式调整或监测，从而改善预后。"
"我们对显著的性别和年龄特异性效应感到些许意外。这可能受性别特异性遗传机制影响：例如，X染色体连锁基因USP11在女性大脑中表达更高，可促进tau蛋白积累；而CHST7等X染色体位点可能加速tau纤维形成与传播。我们还发现遗传风险在较年轻参与者中更相关，表明遗传性tau相关风险在生命早期更关键，在生活方式、共病或其他环境因素成为主导前即发挥作用。"
为验证发现的稳健性，研究团队在英国生物银行更大规模队列中进行重复验证。第二阶段分析纳入14.2万余名60岁以上基线无痴呆的参与者，平均随访近13年，期间2737人确诊阿尔茨海默病。
在该大型队列中，tau蛋白多基因风险评分升高同样关联阿尔茨海默病诊断风险增加，支持了初始发现。但效应量较小，评分每增加一个标准差，风险仅上升约5%。
该大样本的性别与年龄亚组分析未产生显著结果。然而，当研究人员创建一个在年龄、性别等特征上与希腊队列匹配的英国生物银行子样本后，结果趋于一致：在匹配组中，高评分关联阿尔茨海默病风险增加50%。
穆尔齐和斯卡梅亚斯指出："尽管tau蛋白多基因风险评分的个体效应适中，但它在两个大型独立队列中保持一致性，强化了其潜在应用价值。当与APOE基因型、年龄、性别等既定风险因素，或其他阿尔茨海默病相关生物标志物（如β-淀粉样蛋白、海马萎缩、白质高信号）的遗传风险结合时，可帮助识别高风险人群，甚至在症状出现前数年或数十年进行预警。"
需强调的是，多基因风险评分是预测工具而非诊断确定性指标。它基于常见遗传变异，未纳入罕见基因、生活方式或环境因素的影响，而这些均参与阿尔茨海默病等复杂疾病的发展。该评分在欧洲血统人群中开发验证，其预测效力在其他族裔中可能不同。
研究人员补充："它仅代表单一因素，生活方式、环境和偶然性等变量同样发挥重要作用。高多基因风险评分不保证会发病，低评分也不能排除患病可能。但该评分可作为识别高风险个体的重要工具，推动早期预防行动，如生活方式调整、监测或参与旨在降低风险的临床研究。"
展望未来，研究团队建议将tau蛋白多基因风险评分与β-淀粉样蛋白沉积或脑萎缩等其他遗传评分结合，构建更全面的风险评估模型。这种多维度方法可提升按整体遗传风险分层个体的能力，助力靶向预防策略并指导新疗法的临床试验入组。
穆尔齐和斯卡梅亚斯解释："我们计划整合tau相关多基因风险评分与额外遗传和影像学生物标志物，开发阿尔茨海默病风险预测的综合多因素模型。我们已计算其他相关内表型的多基因风险评分，包括β-淀粉样蛋白沉积、海马萎缩和白质高信号，并拟将其合并为单一综合指标，以捕捉整体遗传与神经影像风险。这种整合方法有望实现早期个性化干预，并优化研究和临床环境中的风险分层策略。"
该研究《血浆T-tau蛋白多基因风险评分与阿尔茨海默病痴呆及轻度认知障碍发病的纵向关联》由尼基·穆尔齐、索克拉蒂斯·查里斯、埃娃·坦纳西、亚历山德罗斯·哈齐马诺利斯、阿尔弗雷多·拉米雷斯、斯特凡诺斯·N·桑帕塔基斯、玛丽·扬纳库利亚、玛丽·H·科斯米迪斯、埃夫西米奥斯·达迪奥蒂斯、乔治·哈吉奥尔吉乌、帕拉斯凯维·萨卡、艾琳妮·马马拉基、克里斯托弗·帕帕安德烈乌、马里奥斯·K·格奥尔加基斯和尼古拉奥斯·斯卡梅亚斯共同完成。
【全文结束】
