辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员与罗氏公司合作，创建了一种新一代人肝脏类器官微阵列平台，旨在预测哪些药物可能在某些个体中引发有害的免疫反应。
这项研究结果于2025年9月26日在线发表在《高级科学》(Advanced Science)杂志上，描述了一种完全由人类细胞构成的微型肝脏系统，该系统由干细胞和患者自身的免疫细胞开发而成。这一先进模型提供了一种研究为何有些人会因通常被认为安全的药物而遭受严重免疫相关肝脏损伤的新方法。辛辛那提儿童医院干细胞与类器官医学中心(CuSTOM)的共同第一作者Fadoua El Abdellaoui Soussi博士和通讯作者Magdalena Kasendra博士领导了这项研究。
El Abdellaoui Soussi表示："我们的目标是创建一个能够捕捉肝脏和免疫系统在患者体内相互作用的人类系统。通过整合患者特异性遗传特征和免疫反应，我们终于能够开始解释为何某些药物仅在少数个体中引起肝脏损伤。"
可复制免疫相关肝脏损伤的模型
某些通过传统安全测试的药物仍可能引发特异性药物诱导性肝损伤(iDILI)，这是一种罕见但严重的免疫反应，可能导致严重疾病或迫使药物撤市。标准的实验室和动物模型长期以来一直难以复制这些因人而异的复杂免疫反应。
新平台通过将由诱导多能干细胞(iPSCs)制成的肝脏类器官与每个供体自身的CD8⁺ T细胞(一种靶向感染或受损组织的免疫细胞)相结合，弥补了这一差距。结果是一个完全人类、具有免疫能力的系统，反映了真实患者中发现的遗传和免疫多样性。
作为概念验证，研究人员重现了抗生素氟氯西林(flucloxacillin)引起的肝脏损伤，这种损伤仅发生在携带HLA-B*57:01风险基因的个体中。他们的模型准确地复制了免疫相关肝脏损伤的生物标志，包括T细胞激活、细胞因子释放和肝细胞损伤，紧密模拟了易感人群中的实际情况。
CuSTOM研发总监Kasendra表示："我们的目标一直是将人类生物学以可扩展、可重复且对患者有意义的方式引入实验室。通过将基础干细胞科学与应用毒理学联系起来，该模型使类器官研究更进一步，有望改变药物开发和测试的方式。"
建立在类器官创新基础上
这个新平台扩展了共同作者武部隆则(Takanori Takebe)医学博士的研究工作，他的实验室开发了从iPSCs可靠生成人类肝脏类器官的方法。辛辛那提儿童医院的CuSTOM加速器团队通过将这些技术改进为无基质微阵列系统并与患者特异性免疫细胞配对，将科学突破转化为可扩展的精准毒理学工具。
与罗氏公司的合作在项目成功中发挥了关键作用，将医院的科学专长与罗氏在转化毒理学方面的经验相结合。
罗氏个性化医疗安全首席科学总监Adrian Roth博士表示："这一合作伙伴关系展示了将学术创新与行业经验相结合的力量。我们共同正在构建预测性人类模型，可以提高患者安全并加速新药开发。"
类器官医学不断发展的生态系统
自2010年辛辛那提儿童医院的科学家创建首个功能性人肠道类器官以来，该医院一直是类器官医学的全球领导者。在Kasendra的领导下，CuSTOM加速器与生物制药和技术公司合作，将这些科学进步转化为药物安全、精准医学和再生疗法的实际解决方案。
下一步
CuSTOM加速器团队继续致力于自动化类器官检测，并使大规模、基因多样性供体人群能够进行高通量筛选。下一阶段将使研究人员能够捕捉人类变异性全谱——这是开发更有效、更包容和更个性化疗法的重要一步。
Kasendra表示："这项工作反映了CuSTOM的愿景——将人类类器官科学转化为改善健康的实用工具。这仅仅是个开始——通过结合生物学、工程学和临床见解，我们越来越接近预测真实患者在新疗法进入临床之前如何反应。"
关于这项研究
辛辛那提儿童医院和辛辛那提大学的共同作者包括共同第一作者Michael Brusilovsky博士(现就职于赛诺菲)、Emma Buck硕士(现就职于Imanis Life Sciences)、W. Clark Bacon硕士、Sina Dadgar博士、Riccardo Barrile博士和Michael Helmrath医学博士。合作者还包括来自基因泰克(Genentech)公司和Molecular Devices LLC的专家。
这项研究的资金来源包括罗氏、丹纳赫和Farmer家族基金会。
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