科学家发现了一种令人惊讶的与糖相关的脑细胞机制，其可能改变我们对抗阿尔茨海默病及其他痴呆症的方式。事实证明，神经元不仅仅储存糖作为燃料——它们会将其重新定向，用于增强抗氧化防御能力，但前提是名为GlyP（糖原磷酸化酶）的酶处于活跃状态。当这一糖清除系统被阻断时，毒性tau蛋白会堆积，并加速脑退化。
这项新研究由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）的科学家进行，揭示了在对抗阿尔茨海默病及其他形式痴呆症的斗争中一个出人意料的角色：脑糖代谢。该研究发表于《自然·代谢》（Nature Metabolism），揭示了分解神经元中的糖原（一种储存形式的葡萄糖）如何保护大脑免受毒性蛋白堆积和退化的威胁。
糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的能量储备源。尽管脑中也有少量糖原，特别是在称为星形胶质细胞的支持细胞中，但其在神经元中的作用长期以来被认为微不足道。“这项新研究挑战了这一观点，并且具有显著意义，”研究资深科学家潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）博士表示，“储存在大脑中的糖原并非静止不动，它实际上参与了病理过程。”
由博士后研究员苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）博士领导的研究团队发现，在果蝇和人类tau蛋白病（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）模型中，神经元积累了过量的糖原。更重要的是，这种堆积似乎促进了疾病进展。巴尔表示，臭名昭著的tau蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中形成缠结，而tau蛋白似乎会物理性地结合糖原，将其困住并阻止其分解。
当糖原无法分解时，神经元失去了管理氧化应激的关键机制，而氧化应激正是衰老和神经退行性病变的核心特征之一。通过恢复名为糖原磷酸化酶（GlyP）的酶活性（该酶启动了糖原分解的过程），研究人员发现他们可以减少果蝇和人类干细胞衍生神经元中的tau相关损害。
这些酶支持的神经元并未将糖原用作能量生产的燃料，而是将糖分子重新定向到戊糖磷酸途径（PPP）——这是生成NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽的关键路径，这两种分子能够保护细胞免受氧化应激的影响。“通过增加GlyP的活性，脑细胞能够更好地解毒有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病模型果蝇的寿命，”巴尔说道。
更加令人振奋的是，研究团队还证明了饮食限制（DR）——一种广为人知的延寿干预措施——能够自然增强GlyP的活性，并改善果蝇tau相关结果。他们进一步通过一种名为8-Br-cAMP的分子模拟了这些效果，表明饮食限制的好处可能通过药物激活这一糖清除系统来实现。“这项工作或许可以解释为什么GLP-1类药物（目前广泛用于减肥）对痴呆症显示出潜力，可能是因为它们模仿了饮食限制的效果，”卡帕希说。
研究人员还在来自额颞叶痴呆（FTD）患者的诱导多能干细胞衍生的人类神经元中确认了类似的糖原积累和GlyP的保护作用，这增强了潜在转化疗法的可能性。卡帕希表示，这项研究强调了果蝇作为模型系统在揭示代谢失调如何影响神经退行性病变方面的强大功能。“在这个简单动物模型中的工作让我们能够更有针对性地研究人类神经元，”他说。
卡帕希还承认，巴克研究所高度协作的氛围是这项工作的重要推动因素。他的实验室专注于果蝇衰老和神经退行性病变，利用了Schilling实验室和Emory大学Seyfried实验室的蛋白质组学专业知识，以及Ellerby实验室在人类iPSCs和神经退行性病变方面的专长。
卡帕希表示，这项研究不仅突显了糖原代谢作为大脑中意想不到的“英雄”，还为寻找治疗阿尔茨海默病及相关疾病的方法开辟了新的方向。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出了一种新颖的治疗策略：即通过靶向细胞内部化学反应来对抗与年龄相关的衰退，”他说。“随着社会的老龄化，这样的发现带来了希望，即通过更好地理解——甚至重新平衡——我们大脑隐藏的‘糖密码’，或许可以解锁对抗痴呆的强大工具。”
(全文结束)
