农业中使用离子载体推动抗生素耐药基因的全球传播，研究发现

Ionophore use in farming drives global spread of antibiotic resistance genes, study finds

最近在《mSphere》上发表的一篇文章中，研究人员调查了由两个基因（narA 和 narB）赋予的离子载体耐药性的全球分布情况，以及它们与抗菌药物耐药性（AMR）相关基因的遗传联系。他们发现，来自51个国家的2,442个细菌分离株含有narAB基因，这些基因通常与赋予关键人类抗生素耐药性的基因共同存在。这些结果突显了通过农业中使用离子载体而共选择与人类相关的AMR的重大风险。

背景

超过500名人类携带者。该研究在多个大陆的人类来源的分离株中发现了narAB，直接挑战了这些基因仅限于农场环境的监管假设。

离子载体是一种常用于动物农业的抗生素，主要作为家禽的抗球虫药，以及牛和猪的生长促进剂。2022年，它们占美国食品生产动物所用抗生素总量的37%。

由于离子载体对人体有毒，因此不用于人类医学，被认为对人类AMR贡献的风险较低，并且受到的监管比其他抗生素宽松。

然而，最近的研究引发了担忧，即离子载体可能通过共选择间接促进AMR。这种情况可以通过两种方式发生：通过物理连锁，即基因位于同一段DNA（如质粒）上的相邻位置；或者当它们存在于大体上属于单克隆细菌物种的相同基因组中时。一个关注点在于粪肠球菌中的narAB操纵子，它提供了对多种离子载体的抗性，并被发现在携带万古霉素、红霉素和四环素抗性基因的质粒上。

如果这样的基因一起转移，即使没有来自MIAs（医学重要抗生素）的直接抗生素压力，也可能发生共选择。例如，在挪威，停止在家禽中使用离子载体后，观察到抗万古霉素的肠球菌有所减少。尽管有这些信号，但narAB的地理传播范围及其与AMR关联的一致性仍然在很大程度上未被量化。

关于研究

超出预期的抗性，narAB阳性的分离株通过突变（liaR E75K）携带对最后手段药物如达托霉素的抗性，而不仅仅是常见抗生素。

为了解决这一知识空白，研究人员使用了一个公开可用的全球数据集来评估narAB的普遍性以及其与临床相关的AMR基因之间的遗传联系程度。搜索集中在包含narA注释的细菌基因组，并仅保留同时包含narB的分离株，最终得到2,442个符合条件的基因组。这些基因组按宿主生物（如人类、家禽或牛）、细菌种类、相关AMR基因和来源国家进行了分析。

为了评估共选择的可能性，团队测量了narAB阳性基因组还含有与MIAs相关的抗性基因或突变的频率。他们计算了每个基因组中抗性基因和突变的平均数量，并使用统计关联测试来确定特定的AMR决定因素是否更有可能出现在粪肠球菌和粪肠球菌的narAB阳性分离株中。具有强关联的基因和点突变被标记为共选择的潜在证据。

研究人员还利用地图和气泡图可视化了地理传播和宿主物种的情况，总结了不同细菌种类和宿主生物（包括人类）中narAB的流行率。他们的分析侧重于存在/缺失趋势，鉴于全球采样不均，未尝试比较各国之间的流行率。

narA/B的分布。（A）显示narAB地理分布的世界地图。（B）不同细菌和宿主物种中的narAB分布。气泡大小与检测到的分离株数量成比例。由于总样本量少于5个，四个细菌种类被排除在外（空肠弯曲杆菌、产气荚膜梭菌、无害李斯特菌和乙型链球菌）。

主要发现

四种额外的物种（弯曲杆菌、产气荚膜梭菌等）显示出narAB信号，但由于样本量小而被排除在分析之外，这表明潜在更广泛的传播。

该研究在来自51个国家的2,442个细菌分离株中发现了narAB基因，展示了其除南极洲外各大洲的全球存在。这些基因被鉴定出存在于10种细菌物种中，主要为粪肠球菌和粪肠球菌。

分离株来自不同的宿主，包括人类、牛、猪和家禽，超过500个人类来源的分离株携带narAB，挑战了这些基因仅限于非人类环境的假设，强调了人类和动物健康的相互关联性。

基因组分析显示，narAB阳性分离株平均含有8.26个额外的AMR基因和2.13个赋予抗性的点突变。常见的AMR基因包括ermB（红霉素抗性）、tet(M)（四环素抗性）和aac(6′)-I（氨基糖苷类抗性）。还检测到了与达托霉素和氨苄西林抗性相关的突变。

在粪肠球菌中，包括所有vanA簇基因（与万古霉素抗性相关）在内的13个AMR基因显示出与narAB的强烈正相关。在粪肠球菌中，narAB与11个AMR基因和4个抗性相关突变有关。

这些发现揭示了一种强烈暗示共选择的统计模式，其中离子载体抗性基因与对人类健康重要的AMR基因存在遗传联系。证据支持这样一种观点，即农业中使用离子载体可能会无意中选择更广泛的AMR，包括对至关重要的抗生素的抗性。

结论

资金透明度很重要。这项研究得到了Perdue Farms和加拿大政府拨款的支持，提醒我们行业合作可以推动关键的AMR监测。

本研究挑战了长期以来关于牲畜中使用离子载体与人类抗菌药物耐药性风险无关的假设。在多个国家、细菌种类甚至人类来源的分离株中广泛检测到narAB的事实表明，离子载体抗性并不局限于动物农业。

特别是在粪肠球菌和粪肠球菌中，narAB与对医学上重要的抗生素的抗性之间存在一致的遗传关联，这突出显示了遗传连锁如何提供共选择的明确途径，其中离子载体的使用可能间接促进与临床相关的AMR。

该研究的一个关键优势在于其全球范围，利用大量公开可用的数据集提供了全面的基因组和地理见解。然而，不均匀的采样限制了各国之间流行率的比较评估。此外，虽然研究揭示了narAB与AMR基因之间的关联，但它无法最终确立因果关系或基因转移的主要方向性；不过，从农场动物向人类的转移似乎最有可能。

总体而言，研究结果表明，离子载体的使用可能带来低估的AMR风险，强调了重新考虑如何监管此类抗生素的必要性，并指出即使不用于人类医学的药物也可能对更广泛的AMR危机作出贡献。

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