科学家们发现，神经元燃烧糖的方式与以往的认知不同，这揭示了一种对抗阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的新潜在途径。
这项研究发表在《自然代谢》（Nature Metabolism）上，研究表明，分解储存的脑糖（称为糖原）可以保护神经元免受这些毁灭性疾病特征的毒性蛋白堆积的影响。
这一发现挑战了长期以来关于大脑能量代谢的假设，并为某些糖尿病药物为何在对抗痴呆方面显示出希望提供了新的见解。它还为饮食限制如何保护衰老的大脑提供了潜在解释。
“这项新研究挑战了这一观点，并且具有显著的意义，”巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）的潘卡杰·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授解释道。“储存的糖原并非只是静止存在于大脑中；它参与了病理过程。”
糖分关联
研究人员发现，在果蝇和人类tau相关疾病（包括阿尔茨海默病）模型中，神经元积累了过量的糖原——一种通常与肝脏和肌肉能量储备相关的储存形式的葡萄糖。这种积累似乎直接导致了疾病的进展。
研究团队发现，tau蛋白（在阿尔茨海默病患者大脑中形成特征性缠结）物理上结合到糖原并阻止其正常分解。这就形成了一个恶性循环：被困住的糖原无法被处理，导致细胞压力和进一步的tau积累。
当研究人员恢复了糖原磷酸化酶（分解糖原的酶）的活性时，他们在实验室模型和来自痴呆患者的活体人脑细胞中观察到了显著的改善。
重定向大脑能量
最令人惊讶的发现涉及神经元如何使用分解后的糖原。神经元并没有通过正常的代谢途径将其燃烧以获取能量，而是将糖分子重新导向到一种特殊的途径，称为戊糖磷酸途径（PPP）。
这条替代路线生成了强大的抗氧化剂，包括谷胱甘肽，它们保护神经元免受氧化应激的影响——这是大脑衰老和神经退行性的关键因素。研究表明了以下具体益处：
- 减少神经元中毒性蛋白积累
- 降低有害活性氧物质水平
- 延长疾病模型的寿命
- 改善人类神经元中的线粒体功能
饮食关联
该研究揭示了已知能延长寿命并延缓神经退行的饮食限制，通过cAMP介导途径自然增强了糖原分解。研究人员成功地使用一种名为8-Br-cAMP的分子模拟了这些保护作用，暗示了潜在的药物靶点。
“这项工作可以解释为什么GLP-1药物（目前广泛用于减肥）显示出对抗痴呆的潜力，可能通过模仿饮食限制来实现，”卡帕希指出。
这种关联为某些代谢干预和药物为何可能保护认知功能提供了机制解释，开辟了治疗开发的新途径。
从果蝇到人类
研究团队在多个系统中验证了他们的发现，从果蝇到前额颞叶痴呆患者衍生的人类神经元。新闻稿未强调的一个关键细节是：研究团队确认了携带两种不同tau突变（R406W和V337M）的患者神经元中类似的糖原积累模式，加强了他们发现的临床相关性。
当研究人员在患病神经元中过度表达人类版本的糖原磷酸化酶时，他们成功减少了糖原积累并恢复了正常的线粒体功能——这是在神经退行过程中失效的关键细胞动力源。
治疗可能性
这些发现表明增强糖原分解可能代表了一种针对阿尔茨海默病及相关疾病的新治疗策略。与其直接靶向tau蛋白（这种方法在临床试验中大多失败），这项研究指向了代谢干预，可以增强大脑的天然防御能力。
“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出了一种新的治疗策略：一种通过靶向细胞内在化学反应来对抗年龄相关衰退的方法，”卡帕希解释道。这种方法有可能与现有治疗方法协同工作，提供更全面的神经保护。
随着全球人口持续老龄化，像这样的发现带来了希望，即理解并重新平衡大脑隐藏的代谢过程可能会解锁强大新工具，用于对抗痴呆和保持认知健康。
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