今年，科学家们揭示了记忆和衰老的奥秘。他们对癌症如何侵入身体以及可能驱动进食冲动的三种神经元有了新的认识。这些突破性的发现涉及神经科学、CRISPR技术和干细胞生物学等多个领域，使得2024年成为生物医学科学进步的又一个辉煌年份。以下是2024年洛克菲勒大学的一些引人注目的发现。
维生素A的修复作用
研究发现，维生素A在伤口修复中扮演着意想不到的角色：毛囊干细胞通过视黄酸（维生素A的活性形式）介导的方式参与愈合过程。Elaine Fuchs实验室的一项研究表明，在这个过程中，干细胞进入一种暂时的可塑状态，表现出多种细胞类型的特征。鉴于这种可塑性在某些癌症干细胞中也存在，这一发现表明视黄醇类化合物也可能在抑制癌症中发挥作用。
“这之前并未引起关注，”Fuchs说，“这是一个令人兴奋的研究方向。”
记忆的隐藏建筑师
Robert B. Darnell的实验室开发了一种工具，使神经科学更接近于理解树突翻译现象——这是“理解记忆形成的圣杯”，他说。树突翻译是指神经元细胞体外的棘状分支在接收来自其他神经元的信号时发生的局部蛋白质合成增加。这一过程对记忆至关重要，其功能障碍与智力障碍有关。
Darnell团队利用他们开发的新平台，识别出几个以前未知的调控机制，这些机制驱动树突翻译。“这项工作定义了一条全新的生化途径，这条途径与我们已知的记忆和学习机制相吻合、互补，并极大地扩展了我们的知识。”Darnell说。
自闭症的缺失环节
自闭症谱系障碍与70多个基因有关，Mary E. Hatten实验室长期研究ASTN2基因与自闭症儿童小脑变化之间的联系，以及其他神经发育障碍。今年，Hatten实验室进一步研究发现，敲除小鼠中的ASTN2基因会导致典型的自闭症样行为，包括减少发声、社交互动减少、多动和重复动作。
“这是神经科学领域的一个重大发现，”Hatten说，“这激励我们的团队深入研究自闭症的遗传成分。我们非常高兴能详细展示ASTN2的作用，但还有更多的基因需要研究。”
癌症转移的意外起源
Tavazoie实验室的两项引人注目的研究挑战了关于癌症转移的传统观点。今年早些时候，该实验室证明感觉神经元在促进乳腺癌的生长和扩散中起直接作用，首次提供了周围神经释放信号以增强转移的证据。
最近，Tavazoie团队首次证明，乳腺癌转移部分可能是一种由约70%白人女性常见的遗传基因变异驱动的遗传性疾病。科学家们指出，这一发现并不是令人担忧的原因——该变异不会增加患癌风险，但可能会使转移结果的风险增加2%到22%——但它可能为治疗开辟新的途径。
“我们一直关注癌细胞，即‘种子’，而忽略了遗传因素，即‘土壤’，”Tavazoie解释说，“现在很明显，关注‘土壤’是至关重要的。”
CRISPR的新技巧
CRISPR-Cas9因其能够优雅精确地剪切任何所需DNA片段的能力而被比作“基因剪刀”。然而，得益于Luciano Marraffini实验室的工作，我们现在知道某些CRISPR系统还像分子熏蒸器一样运作：该团队与MSKCC合作发现，当噬菌体或质粒入侵时，CRISPR系统会产生大量有毒分子，从而关闭感染细胞，防止感染在细菌群体中蔓延。
“这是一种全新的CRISPR化学类型，”Marraffini实验室的研究生Christian Baca说。该团队设想，他们的发现可能用于感染诊断工具——但这只是冰山一角。“这进一步证明CRISPR系统拥有多种免疫策略。”
端粒的平衡术
端粒是染色体末端的保护帽，必须保持适当的长度：过短会导致加速老化；过长则会增加患癌风险。精确的调节至关重要，Titia de Lange实验室最近发表的工作彻底改变了我们对端粒生物学的理解。
de Lange团队的发现之一是两种酶协同工作以确保正确的端粒维持。科学家们已经知道端粒酶有助于防止端粒在每次复制时变短。但每个DNA双螺旋有两条链要复制，而端粒酶只能处理一条链。她的团队展示了另一种酶——CST-Polα-引物复合体——如何管理另一条链。
相关工作阐明了一个关键机制，防止端粒酶意外保留受损DNA：主要参与者是ATR激酶，它可以阻止端粒酶在不应该的地方添加端粒。de Lange正在探索这一自我保护过程中的故障是否有助于维持促进癌症进展的改变染色体。
“端粒酶应该只在健康染色体的自然末端起作用，”她说，“当它在其他地方工作时，就会发生非常糟糕的事情。”
细胞生物学的新映射工具
尽管在编目人体所有不同细胞类型方面取得了很大进展，但这些细胞如何共同形成组织和器官仍然是一个未解之谜。要做到这一点，首先科学家需要一种可靠的方法来追踪数百万个细胞间的相互作用。Victora实验室最近开发了一种名为uLIPSTIC的通用工具，用于体内追踪细胞间相互作用。
该平台基于早期版本的LIPSTIC，后者使用一种生化“一触即分”机制记录免疫细胞类型之间的短暂相互作用。通过允许任何细胞在相互作用期间标记另一个细胞，uLIPSTIC升级版原则上可以允许研究人员直接观察和量化体内细胞网络。
“借助uLIPSTIC，我们可以研究细胞如何协作、如何通信以及传递什么信息，”Victora说。
癌症的脂肪盾牌
癌细胞以其改变代谢以避免免疫检测而闻名，但Kivanç Birsoya实验室的研究揭示了一个令人惊讶的转折：某些脂质，曾被认为只是肿瘤的燃料，实际上充当脂肪盾牌，帮助癌细胞逃避免疫系统。该研究证明，癌细胞特别囤积这些“糖鞘脂”以掩盖炎症信号并抑制免疫反应。
研究人员通过基因筛选和小鼠模型的组合，确定糖鞘脂对侵袭性KRAS驱动的胰腺、肺和结直肠癌至关重要，并证明干扰糖鞘脂合成可以使癌细胞更容易被免疫系统识别。这些发现表明，通过药物或饮食干预靶向脂质代谢可以增强现有免疫疗法的效果。
行为的进化捷径
雄性果蝇是求偶高手，依靠黑暗中的信息素和光下的视觉线索来吸引伴侣。Vanessa Ruta实验室的研究揭示了这些微型追求者如何高效地进化其求偶策略。研究团队发现，果蝇将不同的感官输入（如新型信息素）插入保守的大脑通路。通过重新利用这些电路而不是完全进化出新的电路，果蝇可以在相对较快的进化时间内调整求偶仪式，而无需从头开始发展新的神经路径以应对新的信息素和环境线索。
该研究属于Rockefeller的Price家族社会大脑中心，还展示了研究社会行为如何进化的实验方法，不仅限于果蝇大脑。Ruta说：“我们发现了我们认为是赋予大脑回路跨物种重组灵活性的关键神经机制。”
亨廷顿病最脆弱的细胞
亨廷顿病长期以来与突变的Huntingtin基因中CAG三联重复序列的扩展有关，但今年Nathaniel Heintz实验室的两项研究揭示了一些令人惊讶的机制。研究证明，CAG重复序列的不稳定性及细胞死亡具有选择性，影响某些脑细胞类型而放过其他细胞。其中一项关键发现表明，某些DNA修复蛋白水平升高会加剧CAG扩展，特别是在特别脆弱的中等棘状神经元中。另一项发现确定了运动皮层中的层锥体神经元为新的脆弱点：这些细胞表现出异常长的CAG重复序列，容易退化，可能将皮层和纹状体功能障碍联系起来。
这些结果不仅带来了对疾病的新理解，也为希望带来了新的基础。Heintz说：“我们需要了解这些事情，以便为这种毁灭性疾病开发新治疗方法。”
饥饿的神经网络
进食的决定可能取决于三个神经元：Jeffrey M. Friedman实验室的研究人员在小鼠中发现了一个简单的回路，由三个脑细胞组成，直接连接饥饿信号和下颌运动。研究发现，激活这些神经元会抑制食欲，而抑制它们会导致强迫咀嚼——这表明进食冲动可能比先前认为的更像是反射性反应。
“这些神经元如此专注于运动控制，真是令人惊讶，”该研究的第一作者、实验室的研究员Christin Kosse说，“我们没想到限制下颌物理运动可以作为一种食欲抑制剂。”
Friedman及其同事还发现了一种新的神经元，有助于调节进食——它能迅速对抗饥饿信号，促进饱腹感。这项工作“为调节食欲的神经回路增添了重要的新成分，”Friedman说，“它还解决了不同时间尺度上不同神经元如何调节进食的谜题。”这些发现揭示了大脑如何平衡饥饿和饱腹感，为解决肥胖和代谢障碍提供了新的途径。
衰老的新范式
Junyue Cao实验室迄今为止已开发了八种单细胞测序的定制工具，大幅推进了这一已改变科学家理解疾病状态的技术。使用他们命名为EasySci的工具，他们最近能够同时扫描来自五个人生阶段的每一大型小鼠器官的2100多万个细胞。
他们的发现表明，某些细胞群在每个器官中都会发生变化，方式相同且时间一致，出现在特定的生命阶段。这表明衰老不是线性过程，而是由特定分子线索触发的发育阶段。
“更重要的是，这些变化中的一些受相同的分子特征控制，”Cao说，“因此我们可能能够针对这些特征来延缓甚至重新编程衰老过程本身。”
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