与实体器官移植不同，后者需要将一个完整的器官从供体转移到受体，而造血干细胞移植（HCT）涉及将供体的一些血液干细胞转移到受体。这些干细胞中的少数负责几乎完全从头开始重新生成整个造血系统。
由于这种快速复制的需求，确实有可能某些细胞会比其他细胞更快地生长——要么是因为它们已经携带了类似癌症的突变，要么是在基因组复制过程中获得了突变。在移植后的几十年里，即使是微小的优势也可能导致某一细胞群体占据主导地位，甚至最终引发恶性肿瘤。
这种情况称为克隆性造血，可能与不良的移植结果相关。例如，扩展的T细胞克隆对新宿主的微生物群反应不佳，可能会加剧移植物抗宿主病（GVHD）的严重程度，这是一种由供体免疫细胞攻击受体引起的有害且有时致命的免疫反应。（不过，不用担心：Fred Hutch的移植受者的GVHD发病率正在下降）。克隆失衡并不需要完全占据优势才会出现问题：即使某一克隆占血细胞的比例仅为2%，也与血液癌、心脏病或死亡风险增加有关。
当50多年前Fred Hutch首次开展骨髓和其他干细胞移植治疗时，检测低水平突变的技术尚未存在。因此，很难研究低于2%等位基因频率的克隆或亚克隆变异，更难理解克隆扩张如何影响移植结果。
最近发表在《科学转化医学》上的一项研究中，Masumi Ueda Oshima博士及其同事在移植先驱Rainer Storb博士的团队中，试图解决这一重要领域的空白。他们有充分的条件进行这项研究，因为Fred Hutch治疗了一些世界上生存时间最长的HCT患者，并与患者保持了超过50年的密切关系。
对于与患者的联系，作者特别感谢Judy Campbell。1969年，当Storb博士及其同事将USPHS医院废弃的妇产科病房改造成6张床位的移植病房时，她是被招募的四位护士之一。尽管Judy在服务45年后退休了，但她认识所有早期的患者。“当她打电话给他们时，所有的供体和受体都同意捐赠血液样本，”Storb博士说。
研究人员从16对供体-受体中获取了当代血液样本，并着手将今天的血液序列与移植前存储的供体样本进行比较——得益于Hutch研究人员的远见卓识，一些移植前样本是在35年前获得的！
研究设计展示了从16对匹配的供体-受体中提取的6-46年后的血液样本。在16个案例中的11个中，移植前采集了供体的血液样本。图片改编自原文。
作者使用双链测序技术识别克隆变异，这是一种高度敏感和特异的方法，几乎可以消除PCR引入的错误。他们特别关注了一组经常在骨髓肿瘤中突变的基因，并发现所有供体——从最年轻的12岁到最年长的84岁——都有一个或几个与癌症相关的基因突变。当他们将当代样本与移植前的时间点进行比较时，发现突变与供体年龄相关，这符合预期，因为老年人在细胞复制数十年后往往会积累更多突变。
然而，令人欣慰的是，这些罕见克隆在受体中似乎并没有生长优势，即使它们在移植前就存在于供体的血液中，并且很可能在移植过程中转移。“从供体传递给受体的突变……在受体中并未显著扩增，”Ueda Oshima说，“即使从少量移植的细胞中创建了一个全新的造血系统，即使在形成血细胞的数十年后也是如此。”
当作者计算突变随时间累积的速率时，他们发现供体和受体之间没有显著差异。“简而言之，关于克隆性造血，同种异体移植后受体的血细胞老化与供体的血细胞老化没有太大的不同，”Ueda Oshima解释道。
虽然这些发现需要通过后续研究和更大的队列来验证，但如果这些发现成立，可能有重要的意义。特别是，Ueda Oshimi希望调查“携带克隆性造血突变的老年供体在年轻供体不可用时作为干细胞供体的能力”，这有望扩大供体池，包括老年个体。
该研究得到了美国国立卫生研究院、Laura Landro/Richard Salomon家庭基金会和Gabrielle's Angel Foundation的资助。
Fred Hutch/华盛顿大学/西雅图儿童癌症联盟成员Masumi Ueda Oshima、Timothy Randolph、Cecilia Yeung、Paul Carpenter、Stephanie Lee、Mary Flowers、Jerry Radich和Rainer Storb参与了这项研究。
Ueda Oshima, M., Higgins, J., Jenkins, I., Randolph, T., Smith, T., Valentine, C., Salk, J., Yeung, C., Beppu, L., Campbell, J., Carpenter, P. A., Lee, S. J., Flowers, M. E., Radich, J. P., & Storb, R. (2024). 使用双链测序在造血干细胞移植数十年后分析供体-受体对的克隆动力学。《科学转化医学》，16(770)。
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