一项最新研究表明，端粒酶逆转录酶（TERT）的过表达可以延长小鼠的寿命，而不会带来显著的副作用。TERT是端粒酶的一个亚基，端粒酶对于端粒的维持至关重要。
保护DNA
端粒缩短是衰老的一个已知特征。端粒是染色体末端的保护性DNA序列，在大多数人体细胞中，每次分裂都会变短。端粒酶和TERT对于维持端粒长度至关重要。由于端粒会随着年龄的增长而缩短，逆转这一过程并延长端粒长度可能有助于延长寿命和提高健康水平。
创建转基因小鼠
研究人员开始研究TERT对寿命和健康寿命的影响，通过创建表达TERT基因的小鼠。他们选择了一种更安全、更高效、更可控的方法，因为病毒或外源性TERT引入等技术可能会“导致意外效应或免疫反应”，从而引发安全问题。
研究人员通过插入TERT基因并在人类EF1α启动子控制下进行基因修饰，从而遗传修饰胚胎干细胞。该启动子被选中以确保稳定的遗传性和强TERT表达。他们将这些转基因小鼠称为TertKI。
与野生型黑6小鼠交配的结果表明，转基因被正确遗传，并且对小鼠的发育、生长或生存没有负面影响。研究人员确认转基因至少在五代内没有对窝产仔数产生负面影响。
对TertKI和野生型动物的比较显示，在外观特征（如毛色、运动活动或社交行为，包括嗅探、梳理和玩耍行为）方面没有显著差异。然而，研究人员注意到TERT对出生后生长和发育的影响，因为TertKI组从第五天到第二十三天的体重增长速度比野生型小鼠更快。
器官分析显示，检查的器官与身体重量的比例及器官细胞和组织形态在转基因和野生型小鼠之间没有差异。然而，尸检期间的器官分析显示有五例肝脏肿大和六例脾脏肿大的情况，但没有肿瘤生长的证据。
研究人员进行了测试，以确认TertKI小鼠相比野生型小鼠的TERT表达增加、端粒酶活性增强和端粒长度延长。结果证实了他们的预期，但在不同器官中的表达水平存在差异。作者认为，EF1α启动子、TERT转录和/或TERT mRNA稳定性在不同器官中的特异性调控可能是导致这些差异的原因。
研究人员还指出，不同器官中端粒长度和端粒酶活性的增加并不与给定器官中TERT mRNA水平的增加成正比。他们推测这可能是由于组织特异性基因调控所致。
安全第一
研究人员讨论了一些关于其研究的安全考虑，特别是由于TERT基因疗法曾被认为可能是癌症的“天然盟友”或“分子诱因”。这种争论源于在许多人类癌症中观察到的端粒酶激活现象。
研究人员未在他们创建的TertKI小鼠中观察到任何肿瘤迹象。此外，他们未发现TertKI和野生型小鼠之间癌症标志物CA72-4水平的差异。
然而，当研究人员用一种诱变剂暴露小鼠以建立肺癌时，他们观察到TertKI小鼠比对照动物更快地发展出癌症，这表明TERT过表达“在慢性有害刺激下可能会增加致癌的可能性”。
测试基因修饰和TERT过表达是否会引发任何DNA损伤或干扰胎儿生长或发育，结果显示转基因和野生型小鼠之间没有差异。血液检测结果要么没有显示出差异，要么表明转基因小鼠的健康状况更好。
延长寿命
几代转基因小鼠的寿命分析显示，TertKI小鼠的最大寿命增加了27.48%，中位寿命增加了16.57%。
先前的研究表明，TERT可能通过调节氧化应激和防止氧化损伤来延长寿命。研究人员测量了肝脏中的抗氧化分子谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD），因为TERT表达在此器官中显著增加。结果表明，GSH和SOD在肝脏中均有所增加，提示抗氧化能力得到改善。
然而，这些结果也可能表明TertKI小鼠中氧化应激的增加，导致GSH和SOD水平上升。未来的研究需要解决这些可能性。
组织修复和再生能力
显著延长寿命似乎并不是TertKI小鼠的唯一特征。研究人员还观察到毛发生长改善、皮肤伤口愈合更快且炎症细胞浸润减少，以及胶原纤维重塑改善。体外实验也表明，TertKI小鼠的皮肤成纤维细胞比野生型成纤维细胞具有更强的迁移能力。所有这些结果都表明组织修复的改善和再生能力的提高。
对伤口愈合过程中炎症因子的评估表明，炎症反应迅速发生并迅速消退。研究人员建议，这允许对伤害作出快速反应，同时防止持续炎症状态的不良影响。
TERT在研究人员诱导结肠炎（结肠炎症）时也表现出益处。结果显示，TertKI小鼠“表现出较少的结肠变形、功能障碍和分子损伤标记物减少”。
局限性
由于这项研究集中在常见的黑6品系小鼠上，因此需要更多研究来测试这些结果是否是品系特异性的，还是可以推广到不同的品系、动物模型和环境中。目前尚不清楚这些发现是否可以应用于未来的人类疗法，尤其是那些在老年开始且不涉及整个生命周期TERT过表达的疗法。
此外，现有的基因过表达方法可能难以实施，耗时、费力、昂贵和/或仅限于小鼠模型。开发更简单、适合人类治疗且安全的方法至关重要。
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