与未使用抗生素的人相比，接受某些药物治疗的人在8年后肠道微生物组仍存在差异，其中与克林霉素(clindamycin)、氟喹诺酮类(fluoroquinolones)和氟氯西林(flucloxacillin)之前的治疗相关的差异最为显著，新研究显示。
"我们可以看到，4-8年前使用的抗生素与当今个人肠道微生物组的组成相关，"该研究第一作者、瑞典乌普萨拉大学(Uppsala University)医学科学系的Gabriel Baldanzi在《自然医学》(Nature Medicine)发表的研究声明中表示。
"即使是某些类型抗生素的单一疗程也会留下痕迹，"他表示。
尽管抗生素在治疗感染时有时至关重要，但它们对肠道微生物组有着众所周知的影响，因为这些药物无法区分对肠道健康最佳功能至关重要的有害细菌和有益细菌。
Baldanzi告诉《Medscape医学新闻》称，特别是克林霉素和氟喹诺酮类可能会引起恶心、腹泻和呕吐等胃肠道(GI)症状，并且这些药物与艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染风险增加相关。
"然而，这些情况通常在治疗期间或治疗后不久发生，"他解释道。
与此同时，先前的研究表明，肠道菌群多样性的减少可能会持续更长时间，而且由于大量使用抗生素与胃肠道感染和2型糖尿病等健康风险增加相关，因此人们进一步关注这些影响的性质和持久性。
为了进行研究，Baldanzi及其同事评估了瑞典处方药登记处的数据，以及瑞典生物库中14,979名成年人的粪便宏基因组数据。
该研究排除了在研究前30天内接受抗生素处方的人，以及患有炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)和慢性肺部疾病的人。
总体而言，该研究人群中使用最多的抗生素是V型青霉素、广谱青霉素和四环素类。
结果显示，在进行多变量调整后，粪便采样前不到1年使用抗生素与物种多样性最大幅度的降低相关。具体来说，克林霉素、氟喹诺酮类和氟氯西林与个体物种丰度变化的关联最强。
在物种丰富度的测量中，粪便采样前不到1年的每次克林霉素疗程与平均检测到的47个更少物种相关，而每次氟喹诺酮类或氟氯西林疗程则与平均20个和21个更少检测到的物种相关。
此外，在采样前4-8年使用这些抗生素与所研究物种中10%-15%的丰度改变相关。
"Some antibiotics, such as clindamycin and fluoroquinolones, are known to produce profound changes in the gut microbiome, so it was expected that some of these changes might remain for at least 4-8 years, possibly longer," Baldanzi said.
"然而，令人惊讶的是，像物种丰富度——即肠道微生物组中不同微生物物种的数量——这样简单的东西没有恢复。"
"这表明某些细菌物种可能在使用某些抗生素治疗后从肠道中消失，"他补充道。
相反，对于广谱青霉素，特别是匹美西林(pivmecillinam)和磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)-甲氧苄啶(trimethoprim)或阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林-克拉维酸，未检测到相关性。
长期变化即使仅一次疗程后也存在
根据对7664名参与者的评估，即使某些药物仅使用一次疗程，也能在数年后观察到肠道变化，这些参与者包括3356名在粪便采样前8年内使用过一次疗程的人和4308名未使用过抗生素疗程的人。
结果显示，在采样前不到4年或4-8年使用一次四环素类、氟氯西林、氟喹诺酮类、克林霉素、磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、头孢菌素类或大环内酯类的单次疗程，与微生物组物种多样性降低相关。
总体而言，基于年龄和性别的不同人群，结果具有一致性。
Baldanzi指出，看到氟氯西林与多样性丧失相关是进一步出乎意料的。
"氟氯西林被认为是一种窄谱抗生素，对称为革兰氏阳性菌(Gram-positive bacteria)的一组细菌有活性，"他说。"我们需要进一步研究以更好地理解这一发现背后的机制。"
对肠道微生物组恢复的评估进一步显示，抗生素暴露后的前2年内恢复最快，而在随后的年份中观察到明显较慢的恢复。
值得注意的是，抗生素使用后的恢复率与多样性初始降低的幅度成正比，作者指出。
临床影响？
关于肠道多样性变化的临床意义，先前的研究进一步将克林霉素、氟喹诺酮类和氟氯西林的使用与某些物种的丰度增加联系起来，这些物种特别与更高的BMI、血清甘油三酯(triglycerides)和2型糖尿病风险相关。
然而，Baldanzi表示，因果关系的证据不足，需要更多研究来更好地理解确切的影响。
"我们知道肠道微生物组的组成通常反映一个人的心脏代谢健康——胆固醇水平、葡萄糖水平和体脂，"他解释道。"在便秘(constipation)和炎症性肠病等肠道疾病中也已描述了肠道微生物组的变化。"
"然而，抗生素产生的肠道微生物组变化是否会在多年后导致这些疾病的发病仍有待确定，"Baldanzi补充道。
展望未来的关键问题包括可能使某些个体易受这些影响的遗传或其他因素的可能性。"这在我们的研究中未予考察，[但]这确实是一个值得进一步研究的领域，"Baldanzi表示。
他指出，同时，仅仅转向其他抗生素以避免肠道影响可能会因各种因素而变得复杂。
这些因素包括"感染的类型和严重程度、引起感染的细菌的抗菌素耐药性特征、先前的抗生素使用情况，以及患者是否有过敏。"
值得注意的是，由于该研究在瑞典进行，因此未评估其他国家更常用的、可能具有类似效果的各种抗生素。
抗生素犹豫的另一个论据
这些发现为现有努力控制抗生素使用增添了考虑因素。
"限制抗生素使用的主要原因是耐药性发展的风险，"Baldanzi表示。"尽管如此，我们的研究为减少抗生素使用增加了另一个论据：即可能持续多年的肠道微生物组改变。"
"随着微生物组领域的进步，我们对超出感染和耐药性之外的抗生素治疗长期影响的理解可能会揭示额外的健康影响。"
对长期影响的更好理解将"至关重要"
纽约市纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)IBD中心医学和人口健康副教授、临床研究主任Adam Faye博士在评论这项研究时指出："我认为，虽然我们基于先前数据怀疑抗生素可能比最初认为的更长时间影响肠道微生物组，但这为支持这一点提供了额外的可信度/数据。"
"不仅了解影响的持续时间，还了解基于不同抗生素疗程可能发生的改变，对于帮助指导该领域的未来研究非常有影响力，"他补充道。
在先前的研究中，Faye和同事表明，抗生素疗程后5年炎症性肠病风险增加，因此"8年的影响并不完全令人惊讶，"他指出。
"话虽如此，单次抗生素疗程可能影响微生物组组成多年这一概念仍然引人注目，"他指出。
"影响随着你远离暴露时间而减小，因此了解其长期影响，不仅对微生物组，而且对临床结果的影响，将对于正确理解这一发现至关重要。"
Faye同意，最终的更广泛含义是"抗生素已经彻底改变了医学并且确实是救命的，但在怀疑是病毒感染的情况下，或临床数据支持观察等待方法的情况下，避免在没有明确指征时使用抗生素可能有助于降低与微生物组破坏相关的长期风险。"
Baldanzi和Faye没有披露信息需要报告。其他作者的披露详见已发表的研究。
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