颈动脉-海绵窦瘘成功血管内闭合后晚期脑出血：病例报告与更新综述Late Intracerebral Hemorrhage After Successful Endovascular Closure of a Carotid-Cavernous Fistula: A Case Report and Updated Review

摘要

背景与临床意义：脑出血(ICH)是直接颈动脉-海绵窦瘘(CCFs)血管内闭合后的罕见并发症。据报道，ICH通常出现在CCF闭合后的前48小时内。我们从一例48岁患者在CCF闭合后发生脑出血的病例开始进行了广泛的文献综述。

病例报告：一位患有动脉性高血压的48岁女性患者在创伤性CCF成功闭合后12天，出现了右侧额叶脑出血。患者在先前低灌注区域表现出急性神经功能恶化。叙述性综述确定了血流动力学失调的经典分子理论，即"正常灌注压突破"(NPPB)，作为主要的病理生理机制。其他机制如氧化应激、小胶质细胞活化、血脑屏障破坏、基质金属蛋白酶表达以及可能的遗传改变如ICA1L变异也参与其中。

结论：本案例强调了在考虑血管内治疗后延迟性脑出血的病理生理学时，考虑分子机制的重要性，以及对具有血管合并症的患者进行血流动力学监测和随访的必要性。

关键词：

颈动脉-海绵窦瘘；血管内手术；脑出血

1. 引言和临床意义

颈动脉-海绵窦瘘(CCFs)是异常的动静脉交通，通常是获得性的，最常见于头部创伤。它们由颈内动脉海绵窦段向脑静脉系统形成高流量动脉分流，导致眶颅静脉高压、视觉障碍，以及在某些情况下远端动脉低灌注。血管内治疗已被证明是安全有效的，尽管突然中断可能与缺血性和出血性并发症相关。

脑出血(ICH)是第二常见的卒中形式，每年影响全球约200万人，具有高死亡率，在30天时达到34.7%，一年时达到45.1%。在幸存者中，ICH也与显著残疾相关。这突显了了解其病理生理学和管理相关因素的必要性。

ICH有多种病因；最常见的病因总结在表1中。由CCF闭合引起的ICH非常罕见。已提出几种病理生理机制来解释这种出血并发症，例如受影响静脉床中的静脉血栓形成或最终导致静脉破裂的CCF不完全闭合。据我们所知，只有两例报道的ICH病例是在完全CCF闭合后由于动脉出血引起的，且不与其他血管畸形相关，如本案例所示(表2)。

解释CCF完全闭合后动脉出血病理生理学的最广泛接受理论是Spetzler的"正常灌注压突破"(NPPB)，该理论认为远端血管调节功能障碍是持续低灌注的结果。

我们描述了一例创伤性CCF患者在使用弹簧圈进行血管内闭合后12天发展为颅内出血的病例。据我们所知，这是医学文献中CCF闭合与动脉出血并发症之间间隔时间最长的唯一病例。

本报告的目的是展示一个特殊病例并讨论可能的病理生理和分子机制，考虑动脉性高血压作为风险因素。从这一整合视角，我们寻求收集有关可能潜伏在延迟性ICH下的病理生理事件的信息，并指导未来的随访和管理策略。

我们报告了一例罕见病例，该患者在CCF成功闭合12天后因急性脑出血到急诊室就诊。

我们使用PubMed数据库进行了全面的文献综述，涵盖1990年至2025年的出版物，包括英语和西班牙语。搜索策略侧重于识别所有报道颈动脉-海绵窦瘘闭合后脑出血的文献。仅包括描述与其它脑血管异常无关的出血事件的研究。这种方法确保了选择相关文献来分析这种特定并发症。

2. 病例报告

一位48岁女性，有动脉性高血压、慢性乙型肝炎病毒(接受替诺福韦治疗)和焦虑症病史。她因高能量交通事故被收治急诊科。初步评估发现乙状结肠创伤性破裂，经手术行Hartmann手术治疗，并转入普通外科进行术后管理。

入院后两天，患者出现右结膜充血、眼肌麻痹和视力下降。进行了眼科评估，包括眼底检查、眼压测量和光学相干断层扫描，结果均正常。脑部磁共振成像(MRI)显示右侧眼眶水肿和右侧额叶点状高信号病变。这些发现最初被解释为创伤后改变，无需特殊干预。患者数天后出院回家。

事故后两个月，患者视觉症状加重，导致右眼视力丧失。她接受了眼科医生重新评估，并进行了脑部磁共振血管造影(MRA)，结果显示高流量直接右侧颈动脉-海绵窦瘘，根据Barrow分类为A型。患者接受了诊断性血管造影，确认了诊断，并显示右侧颈内动脉血流显著"窃血"、静脉淤血以及Sylvian静脉和右侧眼静脉的血流逆转。观察到海绵窦明显扩大，表明CCF通过时压力很高。值得注意的是，右侧大脑半球的灌注主要由椎基底动脉系统通过右侧后交通动脉和左侧颈动脉轴通过前交通动脉供应。这些发现表明右侧大脑半球灌注不足。

诊断次日，患者接受了治疗性血管造影，并通过经静脉弹簧圈栓塞成功治疗，完全闭合了CCF且无并发症。24小时后出院。

CCF闭合后12天，患者因急性神经状况被收治急诊科，表现为时间及空间定向障碍、严重头痛、颈痛、思维迟缓、淡漠、厌食和虚弱。体格检查发现左侧面部麻痹，以及先前已知的右眼失明(黑蒙)。颅脑CTA显示右侧额叶脑出血(图1和图2)，与先前因CCF导致灌注不足的区域相同。

由于MR静脉造影和新的脑血管造影正常，排除了瘘管再通、脑静脉血栓形成或残留血管畸形。数天后，患者神经状况恶化：变得嗜睡，无法执行复杂指令，并出现左臂和左腿严重偏瘫。颅脑CTA显示显著的病灶周围水肿导致脑中线移位。神经外科进行了评估，但未进行手术干预；而是向治疗方案中添加了呋塞米和地塞米松。一天内，患者明显改善，仅剩轻度左偏瘫，并随后出院。三个月后，患者仍有右眼黑蒙和左侧面瘫，但无其他神经症状。

该临床病例的放射学进展总结在图1中。

3. 讨论

我们使用三个主要数据库(PubMed、Scopus和Cochrane Library)进行了叙述性文献综述。搜索旨在识别描述脑出血作为颈动脉-海绵窦瘘闭合直接后果的研究。仅考虑用英语撰写且涉及成年患者的文献纳入资格。搜索策略使用了以下术语："动静脉畸形"、"灌注压"、"灌注压突破"、"闭塞性充血"和"出血"。这种方法学方法允许对这种罕见临床结果的现有证据进行全面综合。

脑出血(ICH)是一种破坏性卒中类型，具有高发病率、高死亡率和持续性神经后遗症。尽管慢性动脉性高血压和脑淀粉样血管病是主要病因，但已确定多种病因(表1)。值得注意的是，根据我们中心的登记，在过去24年中，没有一例具有与本报告中相似病因的病例。

巴塞罗那Sagrat Cor医院的卒中登记(n=3741，24年)，显示ICH与较高的院内死亡率(27.1% vs. 12.6%)、更多的感染、神经和系统并发症以及比缺血性卒中更差的功能恢复相关。这些数据与Mataró登记和其他区域性研究一致。

我们报告了颈动脉-海绵窦瘘(CCF)直接闭合后发生的脑出血病例，这是一种罕见情况，从临床、病理生理和分子角度引发思考。

脑出血是一种罕见并发症，通常在CCF治疗后的前48小时内观察到。第一例发表病例是在2002年，Cloft等人报告了一例74岁女性患者，在球囊闭合后两天出现右侧偏瘫，并接受CTA检查显示左侧基底节出血，导致患者死亡。2011年，Cho等人发表了最后一例已知病例，一名48岁男性双侧创伤性CCF患者，在对照CTA中一天后出现右侧顶叶出血。在这两例中，出血发生在由于动脉血流向静脉循环分流而导致的相同低灌注动脉区域。在两例中，未发现脑静脉血栓形成或动脉瘤等血管畸形来解释出血。这些病例最显著的共同特征是脑出血在CCF完全闭合后不久发生。CCF闭合与出血之间的间隔约为24小时。这些出血的特征高度提示由动脉再灌注在正常压力下引起，而该动脉区域曾长期处于低灌注状态。因此，正常动脉压力对低灌注动脉区域变得过高，导致这些动脉破裂。这得到了"正常灌注压突破"(NPPB)理论的支持。表2总结了这两例先前报道病例与我们病例的主要特征。

1978年，Spetzler等人描述了高流量动静脉畸形(AVM)切除后有时发生在同侧大脑半球的恶性水肿或出血。他们创造了"正常灌注压突破(NPPB)"一词来解释在正常灌注压力下动脉的破裂。要解释这一点，必须理解脑压自动调节，这是大脑在广泛系统血压范围内保持稳定脑血流量(CBF)的内在能力。调节脑灌注压(CPP)自动调节的机制通过防止低血压期间的脑缺血和减轻高血压期间可能导致毛细血管损伤、水肿或出血的过度充血风险，来保护神经组织。

在NPPB理论中，邻近动静脉畸形(AVM)的正常血管保持慢性扩张以维持脑血流量，可能损害自动调节能力。切除后，重定向的血流进入这些低阻力血管，使受损的自动调节(通常在小动脉水平调节)不堪重负，导致毛细血管损伤、水肿或出血——这与正常灌注压突破(NPPB)一致。支持性证据包括血管造影和经颅多普勒研究，显示AVM供血血管的自动调节受损，切除后微血管流量增加，以及来自术后并发症患者的血管体外无反应性。然而，矛盾的数据表明切除后CO2反应性恢复，NPPB病例中血管反应性完好，以及尽管灌注改善但压力自动调节保持，这挑战了NPPB的普遍性。

在动静脉畸形(AVM)的背景下，动脉循环向静脉系统的分流可导致动脉脑循环内低血压，这可能是由于大量血液通过低阻力血管分流，从而将流量从平行的正常血管中转移。研究表明，供应AVM的动脉中的平均动脉压力(MAPs)比系统MAPs降低约50%。超选择性脑血管造影期间获得的测量表明，随着沿动脉树远端移动，动脉内压力逐渐下降。此外，证据表明，AVM同侧大脑半球的正常脑组织区域从表现出明显相对低血压的动脉接收血液。总的来说，这些发现表明AVM充当"缓冲"系统，使得系统MAP的波动不能有效传递到靠近AVM的血管。

最近的研究发现，在AVM附近的正常脑组织中，提高系统血压并不会增加低血压区域的区域血流量。这意味着长期低血压并不总是损害大脑调节血流量的能力。相反，这种调节开始的点较低。此外，在AVM模型中，新毛细血管经常形成而没有周围星形胶质细胞的充分支持，使它们更弱且不稳定。

在我们病例中，ICH延迟发作，在CCF闭合后12天，表明NPPB理论中的病理生理变化持续数天；这需要考虑其他可能同时发生的病理生理过程，包括炎症基础的过程。

正常灌注压突破理论的分子基础

在生理条件下，血管平滑肌细胞通过适应性收缩或扩张作出反应，由细胞内钙信号、瞬时受体电位(TRP)离子通道、20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)、前列腺素和一氧化氮调节。在此背景下，动脉性高血压等状况下的内皮功能障碍增加了易损性，在过度灌注或急性血流动力学应激情况下促进破裂。

在分子水平上，慢性血管扩张由血管扩张通路的上调介导，包括一氧化氮(NO)和前列腺素产生增加，以及血管收缩反应下调。随着时间的推移，血管壁中的平滑肌细胞失去收缩反应性，这种现象称为"血管运动麻痹"。这伴随着结构变化，如毛细血管密度增加、血管壁变薄以及星形胶质细胞足突丧失，损害血脑屏障(BBB)的完整性。

当AVM被切除时，正常灌注压力突然恢复到这些长期扩张、缺乏自动调节的血管。这些血管无法对增加的压力作出收缩反应，导致过度灌注、跨毛细血管静水压力增加以及随后BBB破坏。这导致血浆蛋白外渗、脑水肿，在严重情况下导致实质出血。实验模型证实BBB破坏和神经元损伤与自动调节能力丧失相关，并可通过恢复血管张力的药物(如抑制前列腺素合成的吲哚美辛)减轻。

目前，已开发出多种动物模型来复制这种现象。在一个建立良好的大鼠模型中，通过创建动静脉瘘(AVFs)诱导慢性脑低灌注，导致持续血管扩张和自动调节受损。AVF闭合(模拟AVM切除)后，灌注压力迅速增加，导致颅内压增加、BBB破坏(通过荧光素钠外渗证明)以及弥漫性缺血变化和神经元凋亡的组织学证据——这些发现与NPPB一致。该模型中使用吲哚美辛的药物干预部分逆转了这些血流动力学和组织学变化，进一步支持了自动调节受损在NPPB病理生理学中的作用。

在猫模型中，通过创建颈动脉-颈静脉瘘和椎动脉闭塞诱导慢性缺血。这些动物中正常流量的恢复或高血压的诱导导致持续的软脑膜动脉扩张、广泛的BBB破坏、脑水肿和梗死，特别是在瘘管闭合后。具有完整自动调节的对照动物不会出现这些变化，突显了自动调节失败在NPPB中的关键作用。

对具有慢性AVFs大鼠的结构研究表明毛细血管密度增加和星形胶质细胞足突丧失，表明新生血管形成和微血管的机械脆弱性，这使它们在正常灌注压力恢复时易于发生水肿和出血。

综合起来，这些动物实验为NPPB理论提供了强有力的机制证据，表明慢性低灌注损害自动调节和微血管完整性，并且正常灌注压力的恢复引发过度灌注损伤、BBB破坏和实质损伤。

另一方面，严重颈动脉狭窄再灌注后出现的脑过度灌注综合征是一种与本病例报告的病理生理场景非常相似的情况。在这两种情况下，都有一个低灌注的脑区域迅速恢复脑血流量。因此，一些分子病理生理特征可能在这两种情况下共享。在分子水平上，再灌注触发活性氧(ROS)的爆发，损害细胞膜、蛋白质和DNA。ROS还激活基质金属蛋白酶(MMPs)，特别是MMP-9，它降解紧密连接蛋白并进一步破坏BBB。这促进了血浆蛋白和白细胞的外渗，促进血管源性水肿，在严重情况下导致脑出血。

此外，再灌注激活炎症通路，小胶质细胞和浸润的白细胞释放细胞因子(如TNF-α，IL-1β)，放大内皮损伤和神经元凋亡。线粒体功能障碍和神经元和胶质细胞中的钙超载进一步导致细胞死亡。如我们所见，炎症起着重要作用。另一方面，需要注意的是，一些实验表明，如髓系细胞表达的触发受体2(TREM2)等物质可减轻神经炎症和凋亡。

神经血管单元(内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、神经元)在这些过程中至关重要，其组成部分之间的交叉对话介导急性损伤和随后的修复机制。最终结果是一系列临床表现，从头痛和癫痫到破坏性的出血性转化。

医学文献中描述的病理生理学源于基础动物研究。这些研究表明，长期颈动脉闭塞后，再灌注导致脑血流量过大、血脑屏障破坏、血管源性水肿，有时导致出血，这是由于先前扩张的小动脉无法对恢复的灌注压力作出收缩反应。美国心脏协会在其指南中明确引用这种机制类似于在动静脉畸形切除的动物模型中观察到的"正常灌注压突破"现象，进一步支持动物数据对人类CHS的转化相关性。

尽管参考文献没有引用特定作者或年份的动物研究，但描述的机制和临床观察直接从此类实验工作中推断出来，这些实验工作已将自动调节丧失和再灌注损伤确立为CHS发病机制的核心。

ICH的个体易感性可能反过来由参与血管完整性、炎症或小血管疾病的遗传变异调节。最近的研究确定了表观遗传改变和与血管壁完整性及内皮连接稳定性相关的基因(如ICA1L)，这些与ICH风险和血管损伤进展相关。

总之，本病例突显了在CCF血管内治疗后密切随访的重要性，特别是在高血压或其他血管风险因素患者中。从分子角度看，推进识别炎症、血管生成和遗传生物标志物以对术后ICH风险进行分层至关重要。

将这些发现整合到临床实践中可能与预防和管理高风险患者的出血并发症相关。

4. 结论

直接颈动脉-海绵窦瘘闭合后晚期脑出血是一种不常见的并发症，先前未报告过48小时以上的潜伏期。我们报告了一例成功弹簧圈治疗后12天发生的出血并发症，患者有动脉性高血压病史且无残留血管畸形。

本病例值得注意的是颅内出血的延迟发生——在颅内动静脉瘘完全闭合后12天，发生在慢性动脉性高血压背景下，这表明涉及比经典NPPB理论提出的更广泛的病理生理机制。

本病例与文献的综述指出了脑自动调节功能障碍以及小胶质细胞活化和基质金属蛋白酶过表达等分子机制对增加毛细血管出血易感性的影响。此外，强调了可能的遗传因素，如ICA1L变异和与血管破裂风险较高的表观遗传谱。

根据我们的综述，接受颈动脉-海绵窦瘘闭合的患者的临床管理方案应优先考虑严格的血压控制，特别是对有高血压病史的个体。我们建议将血压严格控制在正常甚至低正常范围内，以最小化瘘管闭合后出血并发症的风险。此外，我们的发现表明，分阶段或渐进式闭合方法可能提供额外益处，因为它可能允许脑动脉系统逐渐适应恢复的血流动力学并重新获得适当的血管反应性，从而降低再灌注损伤的可能性。

总之，本报告强调了在CCF管理中控制血压的必要性，以及确保对具有血管风险因素的患者进行个性化临床随访的重要性。临床-分子分析支持未来研究生物标志物，以对这类术后并发症的风险进行分层并指导治疗策略。

图1. 颈动脉-海绵窦瘘(CCF)成功闭合后脑出血的放射学演变。(A)颈动脉血管造影显示右侧CCF伴有双侧静脉引流。注意右侧大脑中动脉(MCA)和右侧大脑前动脉(ACA)中缺乏对比剂显影，表明治疗前动脉血流受损。(B)CT血管造影(CTA)显示右侧半球高密度和扭曲的静脉结构，与同侧CCF继发的异常静脉引流一致。(C)CCF血管内闭合后的即刻术后血管造影；箭头突出显示右侧ACA和MCA的重新出现，表明正常动脉循环的重建。(D)CCF闭合后12天进行的CTA显示右侧额叶脑出血，反映延迟性血管再灌注损伤。(E)一个月后的随访血管造影显示血管通畅稳定和静脉淤血解决。星号标识血肿产生的残留占位效应。(R：右侧，L：左侧)。

图2. 选择性血管造影：顶部，血管造影图像显示治疗前的颈动脉-海绵窦瘘。下部图像显示治疗后的血管造影，展示干预后的血管状态。

表1. 急性自发性脑出血的原因。

修改自Mendiola等

表2. 报道的颈动脉-海绵窦瘘闭合后脑出血病例。

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