作者：阿德南·I·库雷希（Adnan I. Qureshi），医学博士；尤科·Y·帕莱施（Yuko Y. Palesch），哲学博士；威廉·G·巴尔桑（William G. Barsan），医学博士；丹尼尔·F·汉利（Daniel F. Hanley），医学博士；钟·Y·许（Chung Y. Hsu），医学博士；蕾妮·L·马丁（Renee L. Martin），哲学博士；克劳迪娅·S·莫伊（Claudia S. Moy），哲学博士；罗伯特·西尔伯格莱特（Robert Silbergleit），医学博士；托尔斯滕·斯坦纳（Thorsten Steiner），医学博士；何塞·I·苏亚雷斯（Jose I. Suarez），医学博士；常则·丰田（Kazunori Toyoda），医学博士，哲学博士；王拥军（Yongjun Wang），医学博士；山本春子（Haruko Yamamoto），医学博士，哲学博士；尹秉宇（Byung-Woo Yoon），医学博士，哲学博士；ATACH-2试验研究者组及神经系统急症治疗试验网络
发表于2016年9月15日
《新英格兰医学杂志》2016年第375卷 第1033-1043页
DOI: 10.1056/NEJMoa1603460
第375卷 第11期
摘要
背景
对于脑内出血患者的急性高血压反应，目前可用于指导收缩压目标值选择的数据有限。
方法
我们将符合条件的脑内出血患者（血肿体积<60 cm³）且格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分≥5分（评分范围为3-15分，分数越低表示病情越严重）随机分配至收缩压目标值为110-139 mm Hg（强化治疗组）或140-179 mm Hg（标准治疗组），以测试强化降压治疗相对于标准降压治疗的优越性；在症状出现后4.5小时内给予静脉注射尼卡地平以降低血压。主要结局是随机分组后3个月时的死亡或残疾情况（改良Rankin量表评分为4-6分，评分范围为0[无症状]至6[死亡]），由不知晓治疗分配情况的研究者进行评估。
结果
在基线收缩压平均值（±标准差）为200.6±27.0 mm Hg的1000名参与者中，500名被分配至强化治疗组，500名被分配至标准治疗组。患者平均年龄为61.9岁，56.2%为亚洲人。由于无效性，在预先设定的中期分析后停止了入组。强化治疗组38.7%的参与者（481名中的186名）和标准治疗组37.7%的参与者（480名中的181名）出现了死亡或残疾的主要结局（相对风险，1.04；95%置信区间，0.85-1.27；分析调整了年龄、初始GCS评分以及是否存在脑室内出血）。在随机分组后72小时内，被认为与治疗相关的严重不良事件在强化治疗组患者中报告率为1.6%，在标准治疗组为1.2%。随机分组后7天内，强化治疗组的肾脏不良事件发生率显著高于标准治疗组（9.0%对4.0%，P=0.002）。
结论
将脑内出血患者的收缩压目标值设定为110-139 mm Hg的治疗并未比将目标值设定为140-179 mm Hg的标准治疗更能降低死亡或残疾率。（由国家神经疾病和中风研究所及国家脑心血管中心资助；ATACH-2，ClinicalTrials.gov编号，NCT01176565。）
脑内出血患者的急性高血压反应很常见¹，可能与血肿扩大和死亡率增加相关。²⁻⁴ 第二项急性脑出血强化降压试验⁵（INTERACT2）纳入了症状出现后6小时内收缩压为150-220 mm Hg的自发性脑内出血患者。与分配至指南推荐治疗（目标收缩压<180 mm Hg）的患者相比，分配至强化降低收缩压水平治疗（1小时内目标收缩压<140 mm Hg）的患者死亡或残疾率无明显降低（绝对差异，3.6个百分点；P=0.06），治疗使用了多种抗高血压药物。⁵
我们设计了抗高血压治疗急性脑出血II期（ATACH-2）试验⁶，以确定在比先前试验更早的症状出现后时间窗内快速降低收缩压水平在患者中的有效性。⁴,⁵,⁷ 该试验基于以下证据：在就诊时收缩压水平高（≥170 mm Hg¹⁰至≥200 mm Hg¹¹）的高风险人群中，非常早期且更为积极地降低收缩压水平可能减少血肿扩大和随后的死亡或残疾率。⁸,⁹
方法
试验设计
我们设计了这项随机、多中心、双组、开放标签试验，以确定在自发性幕上脑内出血患者中，症状出现后4.5小时内启动并在随后24小时内持续的强化与标准抗高血压治疗的相对有效性。入选资格要求在症状出现至静脉抗高血压治疗开始之间至少有一次收缩压读数≥180 mm Hg。⁶ 治疗可在随机分组前开始，将收缩压降至<180 mm Hg，这与美国卒中协会卒中委员会的指南一致，¹² 但如果在随机分组前收缩压已降至<140 mm Hg，则患者不符合入选条件。根据试验方案（可在NEJM.org获取全文），静脉抗高血压治疗的启动和随机分组必须在症状出现后4.5小时内进行。
试验最初招募症状出现后3小时内就诊的患者，但招募时间窗后来延长至4.5小时。¹³ 这一延长是基于新数据，表明血肿扩大（收缩压降低的主要目标）在症状出现后0-3小时和3-4.5小时就诊的患者中同样普遍。¹³ 试点研究的数据也支持在症状出现后4.5小时内降低收缩压的参与者中，血肿扩大和死亡或残疾率有所降低。¹³ 如果能在症状出现后4.5小时内启动抗高血压治疗，则年龄≥18岁、到达急诊科时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分≥5分（评分范围3-15分，分数越低表示病情越差），且初始计算机断层扫描（CT）显示脑实质内血肿体积<60 cm³的患者符合入选条件。
随机化通过试验网站集中进行，使用最小化算法结合偏币法，确保治疗分配在各临床中心内部和之间、基线GCS评分、年龄（分为七个层次）以及基线是否存在脑室内出血方面的平衡。独立监督委员会通过审查收集的数据摘要报告和去标识化的医疗记录，对试验安全性结局进行裁决并评估参与中心对方案的依从性。¹⁴
试验监督
试验由国家神经疾病和中风研究所任命的独立数据和安全监测委员会进行监测。方案和知情同意书经各参与中心的机构审查委员会或同等伦理委员会批准，所有参与者或其法定授权代表在随机分组前提供书面知情同意。指导委员会成员（见补充附录，可在NEJM.org获取）设计了试验并进行了分析。第一作者撰写了稿件初稿，指导委员会成员参与了修订。所有获准接触结果的调查员和协调员均被要求签署保密协议，以确保在指导委员会确定的主要结果发表和展示前不向第三方披露结果。奇埃西美国公司（Chiesi USA）和安斯泰来制药（Astellas Pharma）提供了试验中使用的静脉注射尼卡地平，但在试验设计或实施以及稿件审查方面没有其他作用。
在数据分析前对统计分析计划进行了修订和最终确定。调查员保证所报告数据和分析的准确性和完整性，以及本报告与试验方案和统计分析计划的一致性。
试验干预
治疗目标是在随机分组后24小时内，将标准治疗组的每小时最低收缩压维持在140-179 mm Hg范围内，将强化治疗组的每小时最低收缩压维持在110-139 mm Hg范围内。随机分组前，可给予包括尼卡地平在内的静脉抗高血压药物将收缩压降至<180 mm Hg，¹² 但如果收缩压降至<140 mm Hg，则患者不符合入选条件。随机分组后，尼卡地平通过静脉输注给药，作为一线抗高血压药物，起始剂量为每小时5 mg，然后根据需要每15分钟增加2.5 mg/小时，最大剂量为15 mg/小时。如果尽管使用最大剂量尼卡地平输注30分钟，收缩压水平仍高于目标值，则使用预先规定的第二剂药物静脉拉贝洛尔。在拉贝洛尔不可用的国家，使用静脉地尔硫䓬或乌拉地尔。额外护理基于最佳可用证据¹⁵ 和美国卒中协会卒中委员会¹² 及欧洲卒中倡议写作委员会¹⁶ 的指南。
我们评估了收缩压水平降低的成功与否。主要治疗失败定义为强化治疗组在随机分组后2小时内未达到<140 mm Hg的目标收缩压，标准治疗组未达到<180 mm Hg的目标收缩压。次要治疗失败定义为在随机分组后2-24小时内，每小时最低收缩压连续2小时保持在目标范围上限以上。未对参与者或治疗医生隐瞒治疗分配情况。
试验评估
在治疗开始后24小时进行无对比剂头部CT扫描。基线和24小时CT扫描被转发至核心影像分析中心。不知晓治疗分配情况、临床发现和图像采集时间点的阅片者确定了出血部位、脑室内是否存在血液以及脑实质血肿体积。使用图像分析软件，通过各切片上的密度阈值对血肿区域进行界定，随后进行人工校正；进行人工校正的人员不知晓治疗分配情况。软件通过累加包含血肿的所有切片的体积（面积与切片厚度的乘积）提供总体积测量。严重不良事件系统性报告至随机分组后3个月。非严重不良事件系统性报告至第7天或出院，以先发生者为准。
出院后随访包括1个月时的电话联系和3个月时的现场临床评估。在电话访谈中，现场工作人员获取有关严重不良事件和死亡的信息。3个月访问的数据收集包括改良Rankin量表评分（评估日常活动中的残疾或依赖程度，评分范围0[无症状]至6[死亡]）；通过欧洲生活质量-5维度（EQ-5D）问卷¹⁷ 评估的生活质量；严重不良事件；以及体格和神经系统检查结果。评估由未参与患者随机分组、治疗或住院临床治疗的合格调查员进行。
结局指标
主要结局是3个月时出现中重度残疾或死亡（改良Rankin量表评分4-6分；下文称为"死亡或残疾"）的患者比例。次要结局是3个月时EQ-5D效用指数和视觉模拟量表（VAS）评分，以及与入组扫描相比，随机分组后24小时CT扫描显示血肿体积扩大≥33%的参与者比例。3个月EQ-5D效用指数（评分范围-0.109[最不利健康状态]至1[最有利健康状态]，死亡赋值为0）是通过将肖的权重¹⁸ 应用于关于行动能力、自理能力、日常活动、疼痛不适以及焦虑抑郁五个问题的反应模式得出的。EQ-5D VAS评分通过要求患者在0（最差）至100（最好）的量表上指示其对自身健康状态的感知获得，死亡患者评分为0。¹⁷ 安全性结局包括神经功能恶化，定义为GCS评分从基线下降≥2分或美国国立卫生研究院卒中量表评分（评分范围0-42分，分数越高表示卒中越严重）增加≥4分，且与镇静剂或催眠药物使用无关，并在随机分组后24小时内持续至少8小时；随机分组后72小时内被认为与治疗相关的严重不良事件；以及随机分组后3个月内死亡。
统计分析
主要假设是强化治疗与标准治疗相比，脑内出血后3个月时死亡或残疾的可能性至少降低10个百分点。对于效应大小为10个百分点（相对风险，0.83），假设标准治疗组死亡或残疾率为60%（源自文献），I类错误概率为0.05，II类错误概率为0.10，我们估计总样本量应为1042名参与者；计划进行两次中期分析，分别用于评估压倒性有效性和无效性（补充附录第D1节）。在通过以下计算得出的1.23膨胀因子膨胀后，计算出1280名参与者的样本量：1/(1-R)²，其中R为预计不依从患者比例（如治疗失败或失访）。进行了两次预先规定的中期分析和一次计划外的中期分析；计划外分析是由数据和安全监测委员会要求的。在预先规定的第二次中期分析后，由于无效性而停止入组。
预先规定的初级分析基于意向治疗原则进行，调整了年龄、GCS评分和中央影像评估者确定的是否存在脑室内出血的影响。对3个月改良Rankin量表评分（4-6分对0-3分）的二分法分析基于广义线性模型，使用对数链接函数和泊松分布（而非二项分布，因收敛问题）。使用SAS软件9.4版（SAS Institute）的PROC GENMOD过程进行所有分析。
使用多重插补法处理缺失数据，该方法生成并分析100个试验数据样本（通过计算机模拟），每个样本对缺失数据有可变的插补值，随后根据统计分析计划（补充附录第D2节）进行汇总。在预先规定的敏感性分析中，我们使用最差结局（改良Rankin量表评分4-6分）对缺失数据进行插补。为解决多重比较问题，我们在统计分析计划中预先规定，对于次要结局，我们将P值<0.025的检验结果视为具有统计学意义。
任何不良事件和严重不良事件均使用《监管活动医学词典》术语进行分类。在按相关事件分组（根据身体系统代表相同关注条件的事件）后进行事后分析，以避免掩盖与降压相关的事件真实发生率。进行计划外分析是因为随机分组后3个月内严重不良事件发生率存在组间差异。
结果
参与者人群
试验于2011年5月招募第一名患者，2015年9月招募最后一名患者。我们在美国、日本、中国、台湾、韩国和德国的110个中心进行了试验。共筛查8532名患者，其中1000名接受随机分组；500名患者分配至强化治疗组，500名分配至标准治疗组（补充附录图S1）。入选患者的平均年龄为61.9岁。38.0%的患者为女性，56.2%的患者为亚洲人。基线时的平均（±标准差）收缩压为200.6±27.0 mm Hg。表1显示了基线时两个治疗组参与者的流行病学和临床特征，两组相似。
表1 按治疗组划分的参与者流行病学和临床特征
干预措施
强化治疗组从症状出现到随机分组的平均间隔为182.2±57.2分钟，标准治疗组为184.7±56.7分钟（补充附录表S1）。图1显示了随机分组后24小时内按治疗组划分的每小时最低收缩压平均值。随机分组后前2小时内的平均最低收缩压在强化治疗组为128.9±16 mm Hg，在标准治疗组为141.1±14.8 mm Hg。
图1 按治疗组划分的随机分组后24小时内每小时最低收缩压平均值
垂直虚线表示2小时，I条表示95%置信区间。
主要治疗失败在强化治疗组61例患者（12.2%）中发生，而在标准治疗组4例（0.8%）中发生（P<0.001）；次要治疗失败在强化治疗组78例患者（15.6%）中发生，而在标准治疗组7例（1.4%）中发生（P<0.001）。在死亡患者中，强化治疗组报告撤除护理的比例为61%（33例中的20例），标准治疗组为76%（34例中的26例）。
结局
在961名确定主要结局的参与者中，强化治疗组186名参与者（38.7%）和标准治疗组181名（37.7%）出现死亡或残疾（表2）。在使用多重插补法处理39名结局数据缺失参与者的初级分析中，相对风险为1.04（95%置信区间[CI]，0.85-1.27），调整了年龄、初始GCS评分和是否存在脑室内出血。使用最差情况插补的预先规定敏感性分析得出相对风险为1.04（95% CI，0.85-1.26）。两组在3个月时改良Rankin量表评分的序数分布无显著组间差异（图2）。事后比例-优势逻辑回归分析得出普通比值比为1.07（P=0.56），未违反比值比例性假设。按预先规定亚组分析的主要结局显示无显著差异（图3）。此外，两组在EQ-5D测量值或血肿扩大患者百分比方面均无显著差异（表2）。
图2 按治疗组划分的改良Rankin量表评分分布
数据仅针对90天时获得改良Rankin量表评分的参与者提供。每个改良Rankin量表评分的参与者百分比显示在单元格内或上方。评分范围0-6分，0分表示无症状，1分表示无临床显著残疾（尽管有一些症状，但能够进行所有日常活动），2分表示轻度残疾（能够自理但无法进行所有先前活动），3分表示中度残疾（需要一些帮助但能够独立行走），4分表示中重度残疾（无法在无帮助的情况下处理个人事务且无法独立行走），5分表示重度残疾（需要持续护理和关注，卧床不起且失禁），6分表示死亡。百分比因四舍五入可能不完全等于100.0。
图3 按亚组划分的3个月时死亡或残疾的未经调整相对风险
格拉斯哥昏迷量表是意识水平的测量指标，3分表示深度无意识，分数越高表示意识障碍越轻；评分范围3-15分。数据仅针对90天时获得改良Rankin量表评分的参与者提供。以下特征数据缺失：强化治疗组4名、标准治疗组7名患者的脑室内出血存在与否；强化治疗组4名、标准治疗组7名患者的基线血肿体积；强化治疗组4名、标准治疗组7名患者的血肿位置；强化治疗组10名、标准治疗组7名患者的2型糖尿病存在与否。血肿位置数据未显示强化治疗组1名血肿位于小脑的患者（标准治疗组无患者血肿位于此位置）。其他或未知种族患者的数据显示未显示。方块大小与估计精度成正比。
表2 按治疗组划分的主要、次要和安全性结局
两组在3个月时死亡率或随机分组后24小时神经功能恶化方面无显著组间差异。随机分组后72小时内被认为与治疗相关的严重不良事件患者百分比在强化治疗组为1.6%，在标准治疗组为1.2%。然而，随机分组后3个月内发生任何严重不良事件的患者百分比在强化治疗组高于标准治疗组（25.6%对20.0%；调整相对风险，1.30；95% CI，1.00-1.69；P=0.05）（表2）。按治疗组划分的不良事件和严重不良事件列表分别在补充附录表S2和表S3中提供。
补充附录表S4列出了随机分组后与肾功能、心脏功能、脑出血和脑梗死相关的不良事件和严重不良事件。随机分组后7天内肾不良事件发生率在强化治疗组显著高于标准治疗组（9.0%对4.0%，P=0.002）。在其他任何不良事件组中，发生率无显著差异。
讨论
ATACH-2试验在达到1280名参与者的目标入组人数前因无效性而终止。两组在死亡或残疾率方面的绝对差异为1个百分点。试验设计用于识别强化治疗与标准治疗相比风险差异≥10个百分点，因为预计较小的风险差异将被视为不足以广泛接受新干预措施。⁵ 强化治疗组中主要治疗失败患者比例高于标准治疗组，如果更高比例的参与者达到治疗目标，治疗效果可能更大。
在亚组分析（图3）中，与标准治疗相比，强化治疗的死亡或残疾相对风险在随机分组后2小时内达到规定目标的参与者中为1.02，在未达到规定目标的参与者中为0.61。然而，交互检验无显著性，相对风险估计的精度太宽，无法得出任何明确结论。
在试验过程中，基于证据表明在症状出现后3-4.5小时内接受治疗的参与者可能从收缩压水平的强化降低中获益，延长了招募时间窗。在症状出现后3-4.5小时内招募的参与者中，收缩压水平强化降低的获益可能随时间而减弱，尽管在INTERACT2的亚组分析中未观察到这一点。⁵ 我们的试验招募了相对较高比例的亚洲参与者，尽管比例低于INTERACT2。然而，在我们的试验中，亚洲患者与非亚洲患者之间的治疗效果无显著差异，在INTERACT2中，中国招募的参与者与其他国家招募的参与者之间也无显著差异。⁵
我们的试验纳入了随机分组前使用静脉抗高血压药物，以确保及时符合现有指南，¹⁶ 但这一策略可能掩盖了试验干预的有效性。标准治疗组3个月时观察到的死亡或残疾率（37.7%）低于基于先前文献（60%）在试验设计中预期的率。⁶,¹⁹,²⁰ 基线时具有有利特征的患者比例相对较高（例如，56%的患者基线GCS评分为15）可能使我们的试验样本无论接受何种治疗都倾向于良好结局（天花板效应），从而难以在此试验中辨别收缩压水平强化降低的有益效果。⁶ 高比例的良好结局也可能源于在每个中心提供的医疗护理的监测和标准化强度，以及试验中招募的参与者撤除护理率较低（与试验外34%的率相比）。²¹
INTERACT2与ATACH-2试验之间存在几个关键差异。INTERACT2中估计41%的参与者在症状出现后4小时或更晚进行随机分组，而ATACH-2试验中的所有参与者均在症状出现后4.5小时内进行随机分组和治疗。在INTERACT2中，⁵ 2839名参与者中仅48%在随机分组时初始收缩压≥180 mm Hg，而ATACH-2试验中的所有参与者初始收缩压均≥180 mm Hg。在INTERACT2中，66%的参与者在随机分组后1小时内出现主要治疗失败，而在ATACH-2试验中，强化治疗组12.2%的参与者在随机分组后2小时内出现主要治疗失败。
在我们的试验中，随机分组后前2小时内的平均最低收缩压在强化治疗组为128.9 mm Hg，在标准治疗组为141.1 mm Hg。在INTERACT2中，强化治疗组第一小时的平均收缩压为150 mm Hg，标准治疗组为164 mm Hg。因此，ATACH-2试验中标准治疗组的早期收缩压水平与INTERACT2中强化治疗组早期观察到的值相似。我们曾假设，与INTERACT2中使用的相比更快的收缩压水平强化降低，以及排除不需要静脉抗高血压药物的患者，将更可能显示出更大程度的治疗获益，但我们的结果并未证实这一假设。
我们的试验结果表明，收缩压水平的强化降低并未提供增量临床获益。也有可能在脑内出血和急性高血压反应患者中，收缩压水平波动的抑制²²,²³ 可能产生独立于收缩压水平降低程度的治疗获益。我们观察到，与分配至标准治疗的参与者相比，分配至强化治疗的参与者在随机分组后3个月内发生严重不良事件的比例更高（但在随机分组后72小时内被认为与治疗相关的严重不良事件发生率并未更高）。在对相关事件分组后的事后比较中，发现与分配至标准治疗的参与者相比，分配至强化治疗的参与者在随机分组后7天内肾不良事件比例更高。需要注意的是，本试验结果不能推广至大体积脑内出血、颅内压升高或脑灌注压受损的患者。因此，在此类患者中，收缩压水平的强化降低可能导致全身性或区域性脑低灌注的担忧可能仍然存在。
总之，我们的结果不支持急性脑内出血患者将收缩压目标值降至110-139 mm Hg比降至140-179 mm Hg更能改善功能结局的观点。
注释
本文于2016年6月8日发表在NEJM.org。
由国家神经疾病和中风研究所（授予库雷希博士U01-NS062091；授予帕莱施博士U01-NS061861和U01-NS059041；授予巴尔桑博士U01-NS056975）和国家脑心血管中心（授予丰田博士H23-4-3）资助。
作者声明与本文无相关潜在利益冲突。
作者提供的披露表格可在NEJM.org获取本文全文。
参考文献
- 库雷希AI, 伊扎丁MA, 纳萨尔A, 等. 美国急诊科就诊的563,704名卒中成年患者中高血压患病率. Am J Emerg Med 2007;25:32-38
- 库雷希AI. 脑出血中急性高血压反应的重要性. Stroke 2013;44:增刊1:S67-9
- 丹达帕尼BK, 铃木S, 凯利RE, 雷耶斯-伊格莱西亚斯Y, 邓肯RC. 脑内出血中血压与结局的关系. Stroke 1995;26:21-24
- 安德森CS, 黄Y, 阿里马H, 等. 急性脑内出血中早期强化降压治疗对血肿和周围血肿水肿生长的影响：急性脑出血强化降压试验(INTERACT). Stroke 2010;41:307-312
- 安德森CS, 希利E, 黄Y, 等. 急性脑内出血患者快速降压治疗. N Engl J Med 2013;368:2355-2365
- 库雷希AI, 帕莱施YY. 急性脑出血抗高血压治疗(ATACH) II：设计、方法和原理. Neurocrit Care 2011;15:559-576
- 库雷希AI, 帕莱施YY, 马丁R, 等. 急性脑出血强化降压试验(INTERACT II)的解释和实施. J Vasc Interv Neurol 2014;7:34-40
- 库雷希AI, 帕莱施YY, 马丁R, 等. 收缩压降低对脑内出血患者血肿扩大、周围血肿水肿和3个月结局的影响：来自急性脑出血抗高血压治疗研究的结果. Arch Neurol 2010;67:570-576
- 阿里马H, 安德森CS, 王JG, 等. 较低治疗血压与急性脑内出血后血肿生长的最大减少相关. Hypertension 2010;56:852-858
- 布罗德里克JP, 迪林MN, 希尔MD, 等. 脑内出血增长的决定因素：探索性分析. Stroke 2007;38:1072-1075
- 一井S, 成富H, 山本H, 泽田T, 山口T. 自发性脑内出血的扩大：发生率和时间进程. Stroke 1996;27:1783-1787
- 布罗德里克J, 康诺利S, 菲尔德曼E, 等. 成人自发性脑内出血管理指南：2007年更新：来自美国心脏协会/美国卒中协会卒中委员会、高血压研究委员会以及医疗质量和结果研究跨学科工作组的指南. Stroke 2007;38:2001-2023
- 库雷希A, 帕莱施Y, ATACH II研究者组. 扩大急性脑出血抗高血压治疗(ATACH) II试验的招募时间窗. J Vasc Interv Neurol 2012;5:6-9
- 麦克比N, 汉利D, 凯斯C, 莱恩K, 卡胡阿波马J. 独立监督委员会对ATACH II试验中保持治疗保真度、确保方案依从性和裁决安全性终点的重要性. J Vasc Interv Neurol 2012;5:10-13
- 库雷希AI. 脑内出血特定护理强度质量指标. Neurocrit Care 2011;14:291-317
- 欧洲卒中倡议写作委员会, EUSI执行委员会写作委员会. 颅内出血管理建议——第一部分：自发性脑内出血. Cerebrovasc Dis 2006;22:294-316
- 关于EQ-5D. 荷兰鹿特丹：欧洲Qol (
- 肖JW, 约翰逊JA, 库恩斯SJ. EQ-5D健康状态的美国估值：D1估值模型的开发和测试. Med Care 2005;43:203-220
- 梅耶SA, 布伦NC, 贝格特鲁普K, 等. 重组活化因子VII治疗急性脑内出血. N Engl J Med 2005;352:777-785
- 莱登PD, 舒艾布A, 李斯KR, 等. NXY-059治疗急性脑内出血的安全性和耐受性：CHANT试验. Stroke 2007;38:2262-2269
- 扎胡拉内克DB, 布朗DL, 利萨贝特LD, 等. 早期护理限制独立预测脑内出血后死亡率. Neurology 2007;68:1651-1657
- 拉塔齐S, 卡涅蒂C, 普罗文扎利L, 西尔维斯特里尼M. 脑内出血急性期患者血压变异性与临床结局. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24:1493-1499
- 西科拉M, 迪德勒J, 图尔卡尼P, 鲁普A, 斯泰纳T. 脑内出血中亚急性周围血肿水肿与血压调节受损相关. J Neurol Sci 2009;284:108-112
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