基因疗法需求不断增长，行业正聚焦提升生产能力，从劳动密集型生产方式转向可扩展的平台技术，显著提高生产效率和产品质量。
2023年末，首个基于CRISPR的镰状细胞病基因疗法Casgevy获得英国国家医疗服务体系（NHS）批准，随后迅速获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。总体而言，2023年FDA批准数量激增，包括新分子实体和现有药物新剂型在内，共批准约145种小分子药物和生物制品，较2018-2022年平均水平增长约21%。其中7种为新型细胞或基因疗法，创下自2014年以来的年度最高批准数量。
然而，基因疗法生产历来复杂且资源密集，制造周期漫长且产能有限，部分原因在于合格人员和适配设施的稀缺。随着基因疗法获批数量持续上升，制造能力压力将进一步加剧。行业未来或将更加强调制药企业与合同开发和生产组织（CDMO）之间的协作，同时技术供应商将致力于克服现有挑战并提升基因疗法的可扩展性。
应对关键挑战
当前基因疗法制造面临诸多挑战，包括稳定生产细胞系技术有限、分析能力不足、资本投入要求高、研发周期长以及原材料昂贵等问题。在近期题为"打破教条：腺相关病毒基因疗法制造理念的转变"的网络研讨会上，来自产业界、学术界和技术供应商的专家共同剖析了病毒载体生产中的当前挑战与未来机遇。腺相关病毒（AAV）是一种高度通用的病毒载体，可针对基因治疗应用进行精准工程化改造，是当前基因疗法制造中最广泛使用的病毒载体。
塞壬生物技术公司（Siren Biotechnology）载体开发高级副总裁娜塔莉·克莱芒特博士表示，需要更科学、系统化的方法来理解和优化AAV制造工艺。"作为开发者和制造商，我们仍有大量工作要做，"她指出，"我认为应聚焦三个层面：首先是持续改进上游工艺，在不降低AAV药品质量的前提下提高产量；其次在下游工艺方面，尽管现有工具强大，仍需提升其特异性和产能。第二是着眼长远，为实现稳健、一致、经济且快速的生产，必须简化流程——每增加一个步骤就会损失载体，简化将是未来重点。最后是长期规划，必须考虑自动化和标准化，这将是实现生产一致性和成本效益的关键路径。"
提升上游产量与工艺一致性
赛多利斯（Cytiva）细胞系部门总经理赛比尔·丹比与客户合作开发更高效的病毒载体生产工艺技术。丹比指出，提升上游产量需要将技术创新与深层生物学认知相结合的系统性方法，以持续优化载体生产效率。她认为稳定生产细胞系是AAV制造的变革性技术，不仅能提供一致性基础以支持工艺改进，还能降低批次间差异。"过去四到六年我们取得了重大进展，"她说，"若将滚瓶培养、平皿培养和超速离心视为第一代技术，当前已进入第二代。但第三代技术将如何发展？我们可讨论诸多工艺改进，但实施变革并非易事。"
简化下游工艺步骤
模块化制造是制药企业优化并完善生产模式的关键方案。该方法采用标准化即用型功能模块，既提升运营效率又支持符合药品生产质量管理规范（GMP），还能在不大幅改造基础设施的前提下定制生产线，快速适配不同疫苗需求。此外，人工智能与机器学习技术正在革新制造格局，加速靶点识别并优化基因编辑流程，使疗法研发更快速高效。
机遇、创新与监管
在追求更高品质和可扩展AAV生产的过程中，机遇在于通过战略创新转化现有制造瓶颈。历史上，病毒载体生产依赖滚瓶培养和超速离心等耗时、低产且难以放大的技术。如今行业正日益采用悬浮生物反应器技术，这种更可扩展的生产方式能实现更高细胞密度和更优营养分布，使载体产量较传统贴壁培养呈指数级增长。专为AAV纯化设计的层析树脂通过高效分离目标病毒颗粒与杂质，显著提升终产品的纯度和收率。
先进技术的融合——包括改进的转染方法和增强的分析工艺——正推动基因治疗制造范式转变。这种演进不仅应对当前挑战，更为行业未来增长奠定基础，具体解决方向包括降低生产成本、提升载体质量、实现大规模制造以及缩短从研发到临床生产的时间线。
与监管机构协作的重要性
丹比强调监管机构在推动创新技术应用中的关键作用。随着行业与监管方持续对话，监管指导正与时俱进地支持创新制造技术。例如，FDA于2024年发布平台技术指定计划的草案指南，为技术供应商提供将平台技术融入药物开发的建议；欧盟药品管理局（EMA）则通过PRIME计划（优先 medicines 计划）加速针对未满足医疗需求的药品审评。
合同开发生产组织的作用
合同开发和生产组织（CDMO）在基因疗法领域已发挥关键作用，尤其鉴于其生产复杂性和高成本。基因治疗产品制造技术难度大，需大量专业知识和资本投入，众多企业依赖CDMO生产候选产品。CDMO在降低成本方面的贡献对提升疗法可及性至关重要。随着市场成熟，CDMO预期将提升能力以满足增长需求，包括扩建设施和扩大产能。克莱芒特博士指出："CDMO在推动AAV制造中扮演重要角色，但未必是变革性创新的主要驱动力。我认为其核心价值在于将创新推向前沿，使客户得以受益。"
结论
基因疗法正革新患者治疗，但大规模生产中的标准化、纯化和低收率等挑战阻碍了进展。随着基因疗法从罕见病治疗拓展至更广泛应用领域，新型制造技术对提升疗法可及性和经济可行性变得愈发关键。全稳定生产细胞系和先进分析等新兴技术有望在未来几年加速突破。赛多利斯通过细胞系开发解决方案（如无质粒和辅助病毒技术的ELEVECTA™平台）、适配多种细胞类型的灵活培养基与生物反应器，以及高效分离的现代层析树脂，致力于解决这些问题，其系统旨在简化从研发到生产的全流程，使研究人员能专注于创新。
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