摘要
不确定潜力的克隆造血（CHIP）已被证明与阿尔茨海默病（AD）的保护作用相关。两者均随年龄增长而增加，具有基于髓系谱系的相似分子机制，且其临床前期特性允许在症状出现前进行筛查。我们提出了一种协同模型，通过整合CHIP、AD生物标志物和临床结果来识别AD自然史中的关键节点。
引言
神经退行性疾病背景下的认知衰退已成为公共卫生优先事项，因其对患者、护理伙伴及卫生系统产生了重大影响。科学和医学界已做出巨大努力，采用多模态和跨学科方法应对这一问题，其中包括遗传学领域。在此背景下，先前的研究已基于遗传变异探讨了阿尔茨海默病（AD）的弹性和抵抗力。例如，2019年的一篇病例报告表明，一位携带常染色体显性AD（ADAD）的患者由于_APOE_基因的基督城突变，在70多岁才被诊断为轻度认知障碍。然而，目前的报道仅限于ADAD患者，局限于遗传因果关系。另一方面，当从群体水平研究散发型AD时，某些遗传变异可能提供一定的保护。最大的例子是_APOE_ 2，但最近的证据表明，不确定潜力的克隆造血（CHIP）也可能对AD具有保护作用。
CHIP与AD之间的逻辑关联
年龄相关的免疫功能障碍长期以来与衰老有关，其中衰老、慢性炎症和干细胞功能障碍是多种病理状态的关键因素。此外，CHIP的加入及其与心血管疾病、癌症和其他免疫介导疾病的关联改变了衰老相关研究的格局。CHIP患者所携带的体细胞突变主要影响髓系谱系，巨噬细胞免疫表型的改变导致了相应的病理状态和全因死亡率的增加。衰老和免疫功能障碍对AD的影响已被广泛讨论，髓系谱系损伤相关的小胶质细胞在疾病起始和进展中发挥了关键作用。
在AD中移植弹性概念
我们认为，有必要将AD中的弹性概念扩展到遗传因果关系之外。先前的报告已经提到这一点，表明即使存在神经病理学变化，增强弹性的脑网络功能仍可在衰老过程中维持。此外，弹性的概念可能包括超越认知储备的因素，这些因素通常只能根据教育水平和职业进行估计。弹性面板可能包括大脑健康的风险和保护因素、健康老龄化、痴呆潜在可调节风险因素以及包含多个变量的遗传仪表板。
CHIP可能是构建机械多组学弹性模型的起点，因为分子和生物学机制已被描述。CHIP在老年人中高度流行，尤其是在老年个体中，其患病率高于之前描述的弹性因素，如_APOE_ 2变异。CHIP和AD的临床前期性质允许同时筛查，特别是在无明显症状的AD阳性生物标志物患者中。随着下一代测序技术的日益普及，CHIP筛查将变得更加便捷，从而允许进行预后确定和治疗定义。
未来展望
近年来，已有多个针对AD治疗的临床试验，但大多数仍缺乏显著的临床疗效。然而，有报道称炎症特征可能会改变某些干预措施的疗效。考虑到上述描述，评估CHIP患者是否对某些干预措施有不同的疗效概况将是宝贵的。此外，由于_APOE_ 4会增加与淀粉样蛋白相关的影像异常风险，并且临床实践指南建议在提供某些疾病修饰疗法之前进行评估，未来的研究需要解决拥有与CHIP相关的体细胞突变是否会改变不良事件的风险。
迄今为止，CHIP患者的治疗干预主要集中在降低转化为明显恶性肿瘤或心血管风险上。在AD的情况下，必须实现相反的效果，即通过改善干细胞适应性、归巢能力和小胶质细胞的吞噬能力来利用修改后的免疫途径。必须克服几个障碍，主要是识别实施对巨噬细胞功能有利修改的策略，同时避免负面结果的更高风险。然而，在达到关于干细胞适应性和AD的临床试验之前，必须进行进一步研究以确认两实体之间的明确机械相关性。
此外，作为脑神经网络病理学，重要的是要考虑与AD相关的β-淀粉样蛋白和tau沉积以外的变化。未来的研究需要评估CHIP与皮质连通性的关系，不仅考虑临床诊断，还应包括扩散张量成像、静息态功能性磁共振成像和脑电图。
最后，复制的必要性不容忽视。关于人群水平的关联，开展考虑对照组年龄等可能混杂因素的研究将会是有价值的。此外，由于CHIP与心血管疾病相关，选择倾向于评估心血管风险的队列可能存在偏倚。至于生物学合理性，需要通过更大规模的队列和实验来评估CHIP与小胶质细胞的关系，以解释提出的假设。未来的研究可以在代表性不足的人群中评估这种关联，以及其他痴呆病因。
结论
由于CHIP和AD均与年龄、炎症和小胶质细胞相关，因此可以从多个角度引入CHIP沿AD轨迹的研究。CHIP评估可以为AD风险患者提供更完整的弹性概况，这可以通过分子遗传学和记忆诊所来进行。CHIP在AD治疗中的作用有可能成为调整治疗反应的重要因素，同时也是设计新疾病修饰疗法的模型。AD与CHIP之间的关系将为未来研究保护因素、临床试验和药物开发提供机会。
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